导语：为何一些患者的表现与常见糖尿病类型不符，且对常规治疗反应不佳?这些疑问背后，隐藏着单基因糖尿病的复杂遗传特性和全球研究的不平等。单基因糖尿病虽罕见，却为理解糖尿病发病机制提供了独特视角。
为什么单基因糖尿病诊断这样难?全球研究现状揭示关键挑战
单基因糖尿病是一组由单个基因突变引起的糖尿病类型，具有发病原因复杂、临床特征多样等显著特点。在遗传学研究不断推进的当下，精准医学的进步为单基因糖尿病的诊断与治疗带来了新的机遇。然而，全球研究现状表明，单基因糖尿病的研究存在诸多挑战。首先，研究对象的遗传背景分布不均，欧洲遗传背景人群在研究中占据主导地位，这使得非欧洲人群的诊断面临复杂性。其次，不同国家在遗传检测策略上存在明显差异，这些差异直接影响诊断的准确性。最后，单基因糖尿病的变异解读面临诸多困难，尤其是对其可变性表达的理解不足。在此背景下，2025年6月Diabetologia杂志发表了一篇题为“Global perspectives on monogenic forms of diabetes”的综述文章，深入探讨了单基因糖尿病的全球研究现状、面临的挑战以及未来发展方向。文章不仅系统总结了当前单基因糖尿病的诊断与治疗进展，还特别强调了精准医学在该领域的应用潜力，为推动全球单基因糖尿病研究提供了重要参考。
如何构建全球视角的单基因糖尿病研究?多维度分析揭示关键路径
本研究是一项综合性综述研究，旨在全面审视单基因糖尿病的全球研究现状、挑战及未来方向。研究团队首先对单基因糖尿病的亚型进行系统分类与介绍，包括新生儿糖尿病和MODY(青少年成熟期糖尿病)。在样本纳入方面，重点筛选具有代表性的全球研究数据，涵盖不同地区、不同遗传背景的人群。研究详细分析了全球在单基因糖尿病研究中的地域差异。同时，对各国的遗传检测策略进行全面梳理，剖析不同国家因医疗基础设施、资金投入和专业水平差异而采取的不同检测方法，如Sanger测序、靶向二代测序(TNGS)等，以及这些策略对诊断结果的影响。此外，研究深入探讨了变异解读的难点，结合最新研究进展，阐述了单基因糖尿病可变性表达的机制及对诊断的影响。
全球单基因糖尿病研究取得显著进展但仍面临诸多挑战
本研究通过综合分析全球单基因糖尿病的研究现状，揭示了在精准医学和基因组测序技术推动下取得的显著进展，同时也指出了当前研究中存在的关键挑战。
首先，在新生儿糖尿病的研究中，已明确43种不同的遗传病因，涵盖常染色体显性、隐性、X连锁等多种遗传方式。基因检测的推广使得越来越多的患者能够获得精准诊断，从而实现针对性治疗。例如，激活KCNJ11和ABCC8基因编码的ATP依赖性钾通道的致病变异是新生儿糖尿病最常见的遗传原因，携带这些变异的患者通常对磺脲类药物(如格列本脲)有良好反应，可减少或免除胰岛素治疗。相关研究表明，采用磺脲类药物治疗的新生儿糖尿病患者血糖水平管理得到改善。此外，当需要胰岛素治疗时，先进胰岛素输送技术(如胰岛素泵和混合闭环系统)已被证明安全有效，可改善血糖管理水平。
另一方面，对于青少年成熟期糖尿病(MODY)的研究揭示了其遗传特征与临床表现之间的复杂关联。研究发现，单核苷酸多态性(SNP)在不同基因座上的分布差异显著影响疾病风险。具体来说，HNF1A和HNF4A基因的变异在MODY中具有重要作用，携带这些变异的个体通常对磺脲类药物治疗反应良好。一项基于大规模人群的研究显示，MODY患者中约有60%携带HNF1A或HNF4A基因的致病变异。此外，研究还发现，GCK-MODY患者表现出轻度稳定的空腹高血糖，通常不需要任何治疗，且与长期并发症无关。
ODY的临床表现具有显著的异质性。例如，HNF1B-MODY患者除了糖尿病外，还可能伴有肾囊肿等肾病表现。这种表型与基因型的复杂交互，使得MODY的诊断和治疗更具挑战性。研究还发现，MODY的发病年龄并不局限于青少年时期，部分患者可能在成年后才被诊断出来。这提示临床医生在面对疑似MODY患者时，需综合考虑家族史、临床表现和基因检测结果，以实现精准诊断和个体化治疗。
随着二代测序技术产生大量数据，具有不确定意义的变异数量不断增加，变异解读的复杂性日益凸显(表1)。全球单基因糖尿病研究格局存在显著的不平等。研究发现，欧洲遗传背景的人群在相关研究中占据主导地位，而非欧洲人群的代表性则严重不足。这种数据分布的不均衡，导致在非欧洲人群中诊断单基因糖尿病时，可能会因参考数据库的不匹配而出现误诊或漏诊的情况。这种资源分配的不平等，不仅限制了单基因糖尿病研究的广度和深度，也对精准医学在全球范围内的应用效果产生了负面影响。
表2 通过二代测序方法鉴定的 MODY 和 NDM 病因基因列表
在资源分配不平等的背景下，不同国家的遗传检测策略也存在较大差异。一些国家缺乏常规的临床外显子或基因组测序服务，只能依赖成本较低的Sanger测序或TNGS。这可能导致部分遗传变异被遗漏。例如，在土耳其，非编码区PTF1A基因的变异是新生儿糖尿病的主要病因之一，但由于检测技术的限制，这些变异在部分地区可能无法被准确识别。这种检测策略的差异，进一步加剧了全球单基因糖尿病研究的不平等。为了改善这一状况，推动全球合作、丰富遗传数据库、规范变异解读指南等措施至关重要，这将有助于提高单基因糖尿病的诊断准确性，改善患者的临床管理，为未来的研究和治疗提供更加坚实的基础。
总结
综上所述，这篇综述文章深入探讨了单基因糖尿病的全球研究现状、面临的挑战及未来发展方向。文章全面系统地分析了单基因糖尿病的亚型分类、临床特征、遗传检测策略以及变异解读等方面的全球研究进展，揭示了当前研究中存在的关键问题，如研究对象遗传背景分布不均、各国检测策略差异以及变异解读难度大等。文章的独特价值在于，它总结了现有研究成果，为优化全球单基因糖尿病研究提供了重要参考。通过推动全球合作、丰富遗传数据库、规范变异解读指南等措施，有望提高单基因糖尿病的诊断准确性，改善患者的临床管理，从而推动该领域的研究向更加精准、公平的方向发展。
参考文献
RUSS-SILSBY J, TELES M, HASSAN SS, Elbarbary NS, Ngọc CTB, De Franco E. Global perspectives on monogenic forms of diabetes[J]. Diabetologia. Published online July 16, 2025. doi:10.1007/s00125-025-06495-3
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导语：为何一些患者的表现与常见糖尿病类型不符，且对常规治疗反应不佳?这些疑问背后，隐藏着单基因糖尿病的复杂遗传特性和全球研究的不平等。单基因糖尿病虽罕见，却为理解糖尿病发病机制提供了独特视角。
为什么单基因糖尿病诊断这样难?全球研究现状揭示关键挑战
单基因糖尿病是一组由单个基因突变引起的糖尿病类型，具有发病原因复杂、临床特征多样等显著特点。在遗传学研究不断推进的当下，精准医学的进步为单基因糖尿病的诊断与治疗带来了新的机遇。然而，全球研究现状表明，单基因糖尿病的研究存在诸多挑战。首先，研究对象的遗传背景分布不均，欧洲遗传背景人群在研究中占据主导地位，这使得非欧洲人群的诊断面临复杂性。其次，不同国家在遗传检测策略上存在明显差异，这些差异直接影响诊断的准确性。最后，单基因糖尿病的变异解读面临诸多困难，尤其是对其可变性表达的理解不足。在此背景下，2025年6月Diabetologia杂志发表了一篇题为“Global perspectives on monogenic forms of diabetes”的综述文章，深入探讨了单基因糖尿病的全球研究现状、面临的挑战以及未来发展方向。文章不仅系统总结了当前单基因糖尿病的诊断与治疗进展，还特别强调了精准医学在该领域的应用潜力，为推动全球单基因糖尿病研究提供了重要参考。
如何构建全球视角的单基因糖尿病研究?多维度分析揭示关键路径
本研究是一项综合性综述研究，旨在全面审视单基因糖尿病的全球研究现状、挑战及未来方向。研究团队首先对单基因糖尿病的亚型进行系统分类与介绍，包括新生儿糖尿病和MODY(青少年成熟期糖尿病)。在样本纳入方面，重点筛选具有代表性的全球研究数据，涵盖不同地区、不同遗传背景的人群。研究详细分析了全球在单基因糖尿病研究中的地域差异。同时，对各国的遗传检测策略进行全面梳理，剖析不同国家因医疗基础设施、资金投入和专业水平差异而采取的不同检测方法，如Sanger测序、靶向二代测序(TNGS)等，以及这些策略对诊断结果的影响。此外，研究深入探讨了变异解读的难点，结合最新研究进展，阐述了单基因糖尿病可变性表达的机制及对诊断的影响。
全球单基因糖尿病研究取得显著进展但仍面临诸多挑战
本研究通过综合分析全球单基因糖尿病的研究现状，揭示了在精准医学和基因组测序技术推动下取得的显著进展，同时也指出了当前研究中存在的关键挑战。
首先，在新生儿糖尿病的研究中，已明确43种不同的遗传病因，涵盖常染色体显性、隐性、X连锁等多种遗传方式。基因检测的推广使得越来越多的患者能够获得精准诊断，从而实现针对性治疗。例如，激活KCNJ11和ABCC8基因编码的ATP依赖性钾通道的致病变异是新生儿糖尿病最常见的遗传原因，携带这些变异的患者通常对磺脲类药物(如格列本脲)有良好反应，可减少或免除胰岛素治疗。相关研究表明，采用磺脲类药物治疗的新生儿糖尿病患者血糖水平管理得到改善。此外，当需要胰岛素治疗时，先进胰岛素输送技术(如胰岛素泵和混合闭环系统)已被证明安全有效，可改善血糖管理水平。
另一方面，对于青少年成熟期糖尿病(MODY)的研究揭示了其遗传特征与临床表现之间的复杂关联。研究发现，单核苷酸多态性(SNP)在不同基因座上的分布差异显著影响疾病风险。具体来说，HNF1A和HNF4A基因的变异在MODY中具有重要作用，携带这些变异的个体通常对磺脲类药物治疗反应良好。一项基于大规模人群的研究显示，MODY患者中约有60%携带HNF1A或HNF4A基因的致病变异。此外，研究还发现，GCK-MODY患者表现出轻度稳定的空腹高血糖，通常不需要任何治疗，且与长期并发症无关。
ODY的临床表现具有显著的异质性。例如，HNF1B-MODY患者除了糖尿病外，还可能伴有肾囊肿等肾病表现。这种表型与基因型的复杂交互，使得MODY的诊断和治疗更具挑战性。研究还发现，MODY的发病年龄并不局限于青少年时期，部分患者可能在成年后才被诊断出来。这提示临床医生在面对疑似MODY患者时，需综合考虑家族史、临床表现和基因检测结果，以实现精准诊断和个体化治疗。
随着二代测序技术产生大量数据，具有不确定意义的变异数量不断增加，变异解读的复杂性日益凸显(表1)。全球单基因糖尿病研究格局存在显著的不平等。研究发现，欧洲遗传背景的人群在相关研究中占据主导地位，而非欧洲人群的代表性则严重不足。这种数据分布的不均衡，导致在非欧洲人群中诊断单基因糖尿病时，可能会因参考数据库的不匹配而出现误诊或漏诊的情况。这种资源分配的不平等，不仅限制了单基因糖尿病研究的广度和深度，也对精准医学在全球范围内的应用效果产生了负面影响。
表2 通过二代测序方法鉴定的 MODY 和 NDM 病因基因列表
在资源分配不平等的背景下，不同国家的遗传检测策略也存在较大差异。一些国家缺乏常规的临床外显子或基因组测序服务，只能依赖成本较低的Sanger测序或TNGS。这可能导致部分遗传变异被遗漏。例如，在土耳其，非编码区PTF1A基因的变异是新生儿糖尿病的主要病因之一，但由于检测技术的限制，这些变异在部分地区可能无法被准确识别。这种检测策略的差异，进一步加剧了全球单基因糖尿病研究的不平等。为了改善这一状况，推动全球合作、丰富遗传数据库、规范变异解读指南等措施至关重要，这将有助于提高单基因糖尿病的诊断准确性，改善患者的临床管理，为未来的研究和治疗提供更加坚实的基础。
总结
综上所述，这篇综述文章深入探讨了单基因糖尿病的全球研究现状、面临的挑战及未来发展方向。文章全面系统地分析了单基因糖尿病的亚型分类、临床特征、遗传检测策略以及变异解读等方面的全球研究进展，揭示了当前研究中存在的关键问题，如研究对象遗传背景分布不均、各国检测策略差异以及变异解读难度大等。文章的独特价值在于，它总结了现有研究成果，为优化全球单基因糖尿病研究提供了重要参考。通过推动全球合作、丰富遗传数据库、规范变异解读指南等措施，有望提高单基因糖尿病的诊断准确性，改善患者的临床管理，从而推动该领域的研究向更加精准、公平的方向发展。
参考文献
RUSS-SILSBY J, TELES M, HASSAN SS, Elbarbary NS, Ngọc CTB, De Franco E. Global perspectives on monogenic forms of diabetes[J]. Diabetologia. Published online July 16, 2025. doi:10.1007/s00125-025-06495-3
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