导语：在肿瘤治疗领域，胃肠癌始终是难以攻克的难题。从疾病负担来看，胃肠癌在全球范围内发病率和死亡率都居高不下。在美国人群的监测、流行病学和最终结果计划(SEER)数据库中，胃肠癌属于常见的实体恶性肿瘤 ，不同类型癌症的发病情况存在地域差异，如结直肠癌在欧美常见，而胃癌和食管癌在亚洲更为多发，其中胰腺癌虽发病率相对较低，但死亡率极高。
当前，胃肠癌的治疗面临诸多挑战。尽管免疫疗法在部分肿瘤治疗中取得了一定成效，但胃肠癌对免疫治疗的响应不佳。尤其是错配修复proficient的结直肠癌，其癌细胞被低免疫原性且具有免疫耐受性的基质所保护，使得免疫细胞难以发挥作用 。即便采用多模式治疗方案，多数胃肠癌患者的预后依旧较差，死亡率居高不下。
胃肠癌免疫治疗困境重重?CAR-T疗法带来新希望!
在这样的背景下，嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法为胃肠癌治疗带来了新的希望。CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤治疗中取得了前所未有的成功，已获美国、欧洲和中国相关部门批准用于治疗特定的血液肿瘤 。这一成果促使科研人员探索其在胃肠癌治疗中的应用。
2025年，Nature Reviews Gastroenterology Hepatology发表了一篇题为“CAR T cell therapies in gastrointestinal cancers: current clinical trials and strategies to overcome challenges”的文章。该文章聚焦于CAR-T细胞疗法在胃肠癌治疗中的应用，详细梳理了当前的临床试验情况，深入分析了治疗过程中面临的挑战，如肿瘤组织的致密结构、肿瘤内在免疫原性低、缺乏肿瘤特异性抗原等，同时探讨了提高治疗效果的策略，为胃肠癌的CAR-T细胞治疗研究提供了重要参考。
CAR-T疗法在胃肠癌治疗效果如何?有何策略应对挑战?
在肿瘤治疗领域，CAR-T细胞疗法为胃肠癌患者带来了新的希望，但目前仍面临诸多挑战。这篇综述中，作者深入探讨了CAR-T细胞疗法在胃肠癌治疗中的应用，涵盖了临床试验结果、面临的挑战以及提高疗效的策略等多个方面，对临床和学术研究均具有重要价值。 临床试验成果与局限
作者详细梳理了针对不同胃肠癌的CAR-T细胞疗法临床试验情况。
在结直肠癌方面，以癌胚抗原(CEA)为靶点的CAR-T细胞疗法，通过肝动脉输注治疗肝转移癌时，部分患者病情稳定，肝转移灶出现纤维化和坏死，血清CEA水平下降 。如在一些试验中，有的患者疾病控制率达到一定水平，但整体疗效受限于CAR-T细胞的持久性。此外，针对HER2、CD133等靶点的治疗也在开展临床试验，不过有的因严重毒性而暂停，有的虽有一定疗效但仍需进一步研究。
胰腺癌治疗难度较大，5年生存率约10% 。目前针对间皮素、CLDN18.2等靶点的CAR-T细胞疗法有一定探索。以间皮素为靶点的治疗，部分患者病情稳定，但CAR-T细胞持久性欠佳;而针对CLDN18.2的疗法，在部分患者中显示出降低血清CA19-9水平等疗效，疾病控制率达70.8%，无进展生存期为9.5个月。
胃癌和食管癌的CAR-T细胞疗法也在积极研究中，以CLDN18.2为靶点的治疗在部分患者中取得了较好的客观缓解率和疾病控制率，但也存在如胃黏膜侵蚀等不良反应。 面临的挑战及应对策略
胃肠癌CAR-T细胞疗法面临多种挑战。抗原异质性使得单一抗原靶向的CAR-T细胞难以识别所有癌细胞，且治疗过程中癌细胞可能发生抗原丢失或突变。肿瘤微环境也十分恶劣，其结构致密，存在缺氧、酸性环境、高乳酸水平等，同时还有大量抑制性免疫细胞，这些都阻碍了CAR-T细胞的浸润、激活和功能发挥。针对这些挑战，作者提出了一系列应对策略。
在靶点选择上，可采用多靶点策略，如同时靶向CEA和间皮素，或使用具有“通用”靶向结构域并添加肿瘤特异性模块的CAR，以提高对癌细胞的识别能力。对于肿瘤微环境的问题，可以通过预处理肿瘤基质，如采用低剂量化疗或放疗，减少抑制性细胞，改善微环境;也可在CAR-T细胞设计中引入多种共刺激信号和细胞因子信号，增强其在恶劣环境中的活性和持久性。 提高疗效的策略探索
为提高CAR-T细胞疗法的疗效，作者还探讨了多种策略。
在细胞设计方面，研究发现CD28特异性CAR-T细胞在治疗实体癌时可能比4-1BB特异性的更具优势，但需注意其可能带来的严重不良反应，可通过替换相关结构域或调整激活基序来降低风险。
在细胞来源上，虽然目前多数试验采用自体细胞，但异基因CAR-T细胞作为“现成”产品，具有可立即使用和适用于众多患者的优势，不过在胃肠癌治疗中的应用还需更广泛的测试。 此外，给药时机也很关键，早期给药对于局部受限且术后复发风险高的患者可能更有益，而对于晚期患者，术后使用CAR-T细胞疗法可清除残留癌细胞或作为辅助治疗手段 。
图1：CAR设计的演变
对临床和学术领域的价值
这篇综述对临床和学术领域意义重大。
在临床方面，为医生提供了全面的胃肠癌CAR-T细胞疗法信息，有助于指导临床实践，如根据患者具体情况选择合适的靶点、优化治疗方案、监测和管理不良反应等。
在学术领域，明确了当前研究的不足和方向，鼓励科研人员进一步探索新的靶点、改进CAR-T细胞设计、优化肿瘤微环境调控方法等，推动胃肠癌CAR-T细胞疗法的发展，最终为患者带来更好的治疗效果。
总结
这篇综述全面且深入地探讨了CAR-T细胞疗法在胃肠癌治疗中的应用现状、面临的挑战及应对策略。核心发现是，尽管CAR-T细胞疗法在胃肠癌治疗中取得了一些初步成果，但目前仍面临着诸多困难，如肿瘤特异性抗原缺乏、抗原异质性、CAR-T细胞的运输和功能持久性问题等。不过，通过对现有临床试验的分析，也发现了一些有潜力的靶点和治疗策略。 对临床而言，这篇综述有着重要的启发意义。一方面，它提醒临床医生在开展CAR-T细胞治疗时，要充分考虑患者的个体差异，进行个性化的肿瘤抗原筛查，选择最适合患者的治疗方案。同时，要重视治疗过程中的毒性管理，密切监测患者的不良反应，及时调整治疗策略。另一方面，为后续的临床研究指明了方向，鼓励研究者进一步探索新的靶点和治疗方法，优化CAR-T细胞的设计和制备工艺，提高治疗效果。此外，还需加强对肿瘤微环境的研究，寻找更多改善肿瘤微环境的方法，为CAR-T细胞发挥作用创造有利条件，从而推动CAR-T细胞疗法在胃肠癌治疗领域的发展，为更多患者带来希望。 参考文献Abken H. CAR T cell therapies in gastrointestinal cancers: current clinical trials and strategies to overcome challenges[J]. Nature Reviews Gastroenterology Hepatology, 2025: 1-18.
导语：在肿瘤治疗领域，胃肠癌始终是难以攻克的难题。从疾病负担来看，胃肠癌在全球范围内发病率和死亡率都居高不下。在美国人群的监测、流行病学和最终结果计划(SEER)数据库中，胃肠癌属于常见的实体恶性肿瘤 ，不同类型癌症的发病情况存在地域差异，如结直肠癌在欧美常见，而胃癌和食管癌在亚洲更为多发，其中胰腺癌虽发病率相对较低，但死亡率极高。
当前，胃肠癌的治疗面临诸多挑战。尽管免疫疗法在部分肿瘤治疗中取得了一定成效，但胃肠癌对免疫治疗的响应不佳。尤其是错配修复proficient的结直肠癌，其癌细胞被低免疫原性且具有免疫耐受性的基质所保护，使得免疫细胞难以发挥作用 。即便采用多模式治疗方案，多数胃肠癌患者的预后依旧较差，死亡率居高不下。
胃肠癌免疫治疗困境重重?CAR-T疗法带来新希望!
在这样的背景下，嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法为胃肠癌治疗带来了新的希望。CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤治疗中取得了前所未有的成功，已获美国、欧洲和中国相关部门批准用于治疗特定的血液肿瘤 。这一成果促使科研人员探索其在胃肠癌治疗中的应用。
2025年，Nature Reviews Gastroenterology Hepatology发表了一篇题为“CAR T cell therapies in gastrointestinal cancers: current clinical trials and strategies to overcome challenges”的文章。该文章聚焦于CAR-T细胞疗法在胃肠癌治疗中的应用，详细梳理了当前的临床试验情况，深入分析了治疗过程中面临的挑战，如肿瘤组织的致密结构、肿瘤内在免疫原性低、缺乏肿瘤特异性抗原等，同时探讨了提高治疗效果的策略，为胃肠癌的CAR-T细胞治疗研究提供了重要参考。
CAR-T疗法在胃肠癌治疗效果如何?有何策略应对挑战?
在肿瘤治疗领域，CAR-T细胞疗法为胃肠癌患者带来了新的希望，但目前仍面临诸多挑战。这篇综述中，作者深入探讨了CAR-T细胞疗法在胃肠癌治疗中的应用，涵盖了临床试验结果、面临的挑战以及提高疗效的策略等多个方面，对临床和学术研究均具有重要价值。 临床试验成果与局限
作者详细梳理了针对不同胃肠癌的CAR-T细胞疗法临床试验情况。
在结直肠癌方面，以癌胚抗原(CEA)为靶点的CAR-T细胞疗法，通过肝动脉输注治疗肝转移癌时，部分患者病情稳定，肝转移灶出现纤维化和坏死，血清CEA水平下降 。如在一些试验中，有的患者疾病控制率达到一定水平，但整体疗效受限于CAR-T细胞的持久性。此外，针对HER2、CD133等靶点的治疗也在开展临床试验，不过有的因严重毒性而暂停，有的虽有一定疗效但仍需进一步研究。
胰腺癌治疗难度较大，5年生存率约10% 。目前针对间皮素、CLDN18.2等靶点的CAR-T细胞疗法有一定探索。以间皮素为靶点的治疗，部分患者病情稳定，但CAR-T细胞持久性欠佳;而针对CLDN18.2的疗法，在部分患者中显示出降低血清CA19-9水平等疗效，疾病控制率达70.8%，无进展生存期为9.5个月。
胃癌和食管癌的CAR-T细胞疗法也在积极研究中，以CLDN18.2为靶点的治疗在部分患者中取得了较好的客观缓解率和疾病控制率，但也存在如胃黏膜侵蚀等不良反应。 面临的挑战及应对策略
胃肠癌CAR-T细胞疗法面临多种挑战。抗原异质性使得单一抗原靶向的CAR-T细胞难以识别所有癌细胞，且治疗过程中癌细胞可能发生抗原丢失或突变。肿瘤微环境也十分恶劣，其结构致密，存在缺氧、酸性环境、高乳酸水平等，同时还有大量抑制性免疫细胞，这些都阻碍了CAR-T细胞的浸润、激活和功能发挥。针对这些挑战，作者提出了一系列应对策略。
在靶点选择上，可采用多靶点策略，如同时靶向CEA和间皮素，或使用具有“通用”靶向结构域并添加肿瘤特异性模块的CAR，以提高对癌细胞的识别能力。对于肿瘤微环境的问题，可以通过预处理肿瘤基质，如采用低剂量化疗或放疗，减少抑制性细胞，改善微环境;也可在CAR-T细胞设计中引入多种共刺激信号和细胞因子信号，增强其在恶劣环境中的活性和持久性。 提高疗效的策略探索
为提高CAR-T细胞疗法的疗效，作者还探讨了多种策略。
在细胞设计方面，研究发现CD28特异性CAR-T细胞在治疗实体癌时可能比4-1BB特异性的更具优势，但需注意其可能带来的严重不良反应，可通过替换相关结构域或调整激活基序来降低风险。
在细胞来源上，虽然目前多数试验采用自体细胞，但异基因CAR-T细胞作为“现成”产品，具有可立即使用和适用于众多患者的优势，不过在胃肠癌治疗中的应用还需更广泛的测试。 此外，给药时机也很关键，早期给药对于局部受限且术后复发风险高的患者可能更有益，而对于晚期患者，术后使用CAR-T细胞疗法可清除残留癌细胞或作为辅助治疗手段 。
图1：CAR设计的演变
对临床和学术领域的价值
这篇综述对临床和学术领域意义重大。
在临床方面，为医生提供了全面的胃肠癌CAR-T细胞疗法信息，有助于指导临床实践，如根据患者具体情况选择合适的靶点、优化治疗方案、监测和管理不良反应等。
在学术领域，明确了当前研究的不足和方向，鼓励科研人员进一步探索新的靶点、改进CAR-T细胞设计、优化肿瘤微环境调控方法等，推动胃肠癌CAR-T细胞疗法的发展，最终为患者带来更好的治疗效果。
总结
这篇综述全面且深入地探讨了CAR-T细胞疗法在胃肠癌治疗中的应用现状、面临的挑战及应对策略。核心发现是，尽管CAR-T细胞疗法在胃肠癌治疗中取得了一些初步成果，但目前仍面临着诸多困难，如肿瘤特异性抗原缺乏、抗原异质性、CAR-T细胞的运输和功能持久性问题等。不过，通过对现有临床试验的分析，也发现了一些有潜力的靶点和治疗策略。 对临床而言，这篇综述有着重要的启发意义。一方面，它提醒临床医生在开展CAR-T细胞治疗时，要充分考虑患者的个体差异，进行个性化的肿瘤抗原筛查，选择最适合患者的治疗方案。同时，要重视治疗过程中的毒性管理，密切监测患者的不良反应，及时调整治疗策略。另一方面，为后续的临床研究指明了方向，鼓励研究者进一步探索新的靶点和治疗方法，优化CAR-T细胞的设计和制备工艺，提高治疗效果。此外，还需加强对肿瘤微环境的研究，寻找更多改善肿瘤微环境的方法，为CAR-T细胞发挥作用创造有利条件，从而推动CAR-T细胞疗法在胃肠癌治疗领域的发展，为更多患者带来希望。 参考文献Abken H. CAR T cell therapies in gastrointestinal cancers: current clinical trials and strategies to overcome challenges[J]. Nature Reviews Gastroenterology Hepatology, 2025: 1-18.
