导语：为何激活的免疫系统仍难攻克肿瘤?免疫治疗常因肿瘤耐药陷入困境，微环境的免疫壁垒、免疫细胞浸润不足等难题亟待突破。本文从纳米医学视角提供了全新破解策略，具有重要探索价值。
癌症免疫疗法遇阻，纳米医学能否逆袭?
癌症免疫疗法通过调动患者自身免疫系统来对抗肿瘤细胞，为癌症治疗带来了新的希望。然而，癌细胞 “狡黠多端”，它们具备多种逃避机体免疫攻击的机制，使得免疫疗法常常遭遇耐药难题，这成为当下癌症治疗领域亟待突破的瓶颈。尽管免疫疗法在部分癌症治疗中取得了一定进展，像免疫检查点抑制剂的应用让一些患者获得了较好的疗效，但耐药问题始终严重制约着治疗效果的进一步提升。
在这样的大背景下，2025 年，Cancer Communications杂志发表了一篇题为“Combating cancer immunotherapy resistance: a nano - medicine perspective”的文章。纳米技术的兴起为解决癌症免疫疗法耐药问题带来了曙光。纳米颗粒(NPs)尺寸在 1 到 100 纳米之间，拥有独特的物理化学性质，能精准地将治疗药物递送至癌细胞或肿瘤微环境，还能调节免疫活性。这篇文章聚焦于各类功能化 NPs 在克服癌症免疫疗法耐药性方面的作用，深入探讨其关键信号转导途径和机制，系统总结相关临床试验，为提升癌症免疫疗法效果提供了全新的研究思路和方向。
纳米颗粒各显神通，如何攻克免疫疗法耐药难题?
文章中，作者详细阐述了功能化 NPs 克服癌症免疫疗法耐药性的多种策略。在促进抗原呈递细胞(APC)成熟和 T 细胞激活方面，纳米颗粒 RNA 疫苗可精准靶向树突状细胞(DCs)，增强 mRNA 翻译效率，诱导强烈的免疫反应。例如，一种 mRNA 癌症疫苗在溶酶体酸性环境中形成聚集体，进入细胞质后大幅提高 mRNA 翻译效率，激活 TLR9 信号通路，显著增强 DC 成熟和促炎细胞因子分泌 。
注：A.一种纳米疫苗在溶酶体的酸性环境中形成聚集体，以增加 mRNA 翻译并增强 DC 成熟。B.一种纳米疫苗(MnLNP)通过释放氧气减少活性氧(ROS)生成，增加细胞内 ATP 水平，并提高 mRNA 翻译效率。MnLNP 中的 Mn²⁺激活STING 信号通路，促进 DC 成熟。C.一种新型纳米调节剂特异性靶向 DC，通过协同激活 TLR4 和TLR7/8 通路促进 DC 成熟，并通过靶向 siRNA 降低 T 细胞表面抑制性免疫检查点(如 PD-1 和 TIM-3)的表达，防止 T 细胞耗竭。D.一种纳米疫苗共负载肿瘤抗原和 STING 激动剂。用其免疫的 DC 显示出更多的表位，促进抗原呈递给 T 细胞。此外，STING 通路的激活增强了 DC 成熟。E.一种纳米结构通过 K⁺外流和Ca²⁺内流显著激活 DC 中的 IL-β 分泌，从而改善 DC 成熟。图1 NPs 的靶向递送促进 DC 成熟和 T 细胞活化
在增强 T细胞浸润方面，脂质 NP 载体系统递送编码白细胞介素(IL)-2 和 IL -7 的 mRNA，可协同增强 CD8+ T 细胞浸润，提升 IFN-γ 和肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)分泌，从而激发强大的抗肿瘤免疫反应 。
面对肿瘤免疫逃逸这一难题，功能化 NPs 也有诸多应对之策。研究人员利用 CRISPR-Cas9 和光敏剂构建的纳米平台，可使 PD -L1 表达降低 83.4%，近红外激光照射产生的活性氧(ROS)增强 T 细胞活性，有效阻止肿瘤免疫逃逸，显著增加 CD8+ T 细胞浸润 。
注：A.NPs 阻断 PD-1/PD-L1 通路。一种肿瘤靶向丝状噬菌体精确阻断 PD-1/PD-L1 通路，激活针对肿瘤的免疫反应。PMMNPs 通过靶向并结合癌细胞表面的 CD47 和 PD-L1，增强巨噬细胞的吞噬作用和 T 细胞的细胞毒性活性，从而阻断 PD-L1 和 CD47。B.NPs 表达竞争物以阻断免疫检查点。一种工程菌(1515R@VNP)表达 IL-15IL-15Rα 和 sPD-1，通过检查点阻断和 T 细胞重新激活产生协同抗肿瘤作用。C.NPs 降低 PD-L1 表达。D.NIR-II 光触发的工程菌在肿瘤部位积累，NPs 从细菌上分离，进入肿瘤细胞，促进基因转染并降低 PD-L1 表达。图2 NPs 逆转肿瘤免疫逃逸的策略
此外，NPs还能诱导免疫原性细胞死亡(ICD)。化疗药物偶联的脂质体，如Doxil 和 Onivyde，不仅能增强药物在肿瘤组织中的积累，还能诱导 ICD，促进 DC 招募和免疫系统激活，帮助重塑肿瘤微环境，使后续免疫攻击更易发挥作用。
在重塑免疫抑制性肿瘤微环境(TME)方面，NPs 同样发挥着重要作用。在对抗肿瘤缺氧时，氧气微胶囊可直接向肿瘤部位输送氧气，降低免疫检查点阻断(ICB)耐药性;针对肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，多种纳米颗粒策略可调节其极化，抑制其存活和功能;对于癌症相关成纤维细胞(CAFs)和肿瘤细胞外基质(ECM)，纳米颗粒能破坏相关屏障，增强药物疗效;在靶向肿瘤脉管系统时，纳米颗粒可使肿瘤血管正常化，增强治疗效果。
总结
这篇综述全面且深入地探讨了功能化纳米颗粒在克服癌症免疫疗法耐药性方面的作用。通过大量研究，揭示了纳米颗粒在多个关键环节的作用机制，如增强抗原呈递、促进免疫细胞浸润、逆转免疫逃逸和重塑肿瘤微环境等，为后续开发更有效的癌症治疗方案提供了理论依据。
从临床角度来看，这些研究为癌症治疗开辟了新的方向，纳米颗粒可与现有的免疫疗法联合使用，有望提高治疗效果，让更多患者受益。例如，纳米颗粒增强 T 细胞浸润的特性，能使免疫细胞更有效地攻击肿瘤细胞，增强免疫疗法的疗效。另一方面，尽管目前纳米颗粒在临床应用中还面临一些挑战，如安全性评估、大规模生产等，但文中总结的临床前和临床试验为其从实验室走向临床提供了重要参考，推动了纳米医学在癌症治疗领域的发展。相信随着研究的不断深入，纳米医学将在癌症免疫治疗中发挥更大的作用，为癌症患者带来更好的治疗前景。
参考文献
Kong X, Xie X, Wu J, et al. Combating cancer immunotherapy resistance: a nano‐medicine perspective[J]. Cancer Communications, 2025.
导语：为何激活的免疫系统仍难攻克肿瘤?免疫治疗常因肿瘤耐药陷入困境，微环境的免疫壁垒、免疫细胞浸润不足等难题亟待突破。本文从纳米医学视角提供了全新破解策略，具有重要探索价值。
癌症免疫疗法遇阻，纳米医学能否逆袭?
癌症免疫疗法通过调动患者自身免疫系统来对抗肿瘤细胞，为癌症治疗带来了新的希望。然而，癌细胞 “狡黠多端”，它们具备多种逃避机体免疫攻击的机制，使得免疫疗法常常遭遇耐药难题，这成为当下癌症治疗领域亟待突破的瓶颈。尽管免疫疗法在部分癌症治疗中取得了一定进展，像免疫检查点抑制剂的应用让一些患者获得了较好的疗效，但耐药问题始终严重制约着治疗效果的进一步提升。
在这样的大背景下，2025 年，Cancer Communications杂志发表了一篇题为“Combating cancer immunotherapy resistance: a nano - medicine perspective”的文章。纳米技术的兴起为解决癌症免疫疗法耐药问题带来了曙光。纳米颗粒(NPs)尺寸在 1 到 100 纳米之间，拥有独特的物理化学性质，能精准地将治疗药物递送至癌细胞或肿瘤微环境，还能调节免疫活性。这篇文章聚焦于各类功能化 NPs 在克服癌症免疫疗法耐药性方面的作用，深入探讨其关键信号转导途径和机制，系统总结相关临床试验，为提升癌症免疫疗法效果提供了全新的研究思路和方向。
纳米颗粒各显神通，如何攻克免疫疗法耐药难题?
文章中，作者详细阐述了功能化 NPs 克服癌症免疫疗法耐药性的多种策略。在促进抗原呈递细胞(APC)成熟和 T 细胞激活方面，纳米颗粒 RNA 疫苗可精准靶向树突状细胞(DCs)，增强 mRNA 翻译效率，诱导强烈的免疫反应。例如，一种 mRNA 癌症疫苗在溶酶体酸性环境中形成聚集体，进入细胞质后大幅提高 mRNA 翻译效率，激活 TLR9 信号通路，显著增强 DC 成熟和促炎细胞因子分泌 。
注：A.一种纳米疫苗在溶酶体的酸性环境中形成聚集体，以增加 mRNA 翻译并增强 DC 成熟。B.一种纳米疫苗(MnLNP)通过释放氧气减少活性氧(ROS)生成，增加细胞内 ATP 水平，并提高 mRNA 翻译效率。MnLNP 中的 Mn²⁺激活STING 信号通路，促进 DC 成熟。C.一种新型纳米调节剂特异性靶向 DC，通过协同激活 TLR4 和TLR7/8 通路促进 DC 成熟，并通过靶向 siRNA 降低 T 细胞表面抑制性免疫检查点(如 PD-1 和 TIM-3)的表达，防止 T 细胞耗竭。D.一种纳米疫苗共负载肿瘤抗原和 STING 激动剂。用其免疫的 DC 显示出更多的表位，促进抗原呈递给 T 细胞。此外，STING 通路的激活增强了 DC 成熟。E.一种纳米结构通过 K⁺外流和Ca²⁺内流显著激活 DC 中的 IL-β 分泌，从而改善 DC 成熟。图1 NPs 的靶向递送促进 DC 成熟和 T 细胞活化
在增强 T细胞浸润方面，脂质 NP 载体系统递送编码白细胞介素(IL)-2 和 IL -7 的 mRNA，可协同增强 CD8+ T 细胞浸润，提升 IFN-γ 和肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)分泌，从而激发强大的抗肿瘤免疫反应 。
面对肿瘤免疫逃逸这一难题，功能化 NPs 也有诸多应对之策。研究人员利用 CRISPR-Cas9 和光敏剂构建的纳米平台，可使 PD -L1 表达降低 83.4%，近红外激光照射产生的活性氧(ROS)增强 T 细胞活性，有效阻止肿瘤免疫逃逸，显著增加 CD8+ T 细胞浸润 。
注：A.NPs 阻断 PD-1/PD-L1 通路。一种肿瘤靶向丝状噬菌体精确阻断 PD-1/PD-L1 通路，激活针对肿瘤的免疫反应。PMMNPs 通过靶向并结合癌细胞表面的 CD47 和 PD-L1，增强巨噬细胞的吞噬作用和 T 细胞的细胞毒性活性，从而阻断 PD-L1 和 CD47。B.NPs 表达竞争物以阻断免疫检查点。一种工程菌(1515R@VNP)表达 IL-15IL-15Rα 和 sPD-1，通过检查点阻断和 T 细胞重新激活产生协同抗肿瘤作用。C.NPs 降低 PD-L1 表达。D.NIR-II 光触发的工程菌在肿瘤部位积累，NPs 从细菌上分离，进入肿瘤细胞，促进基因转染并降低 PD-L1 表达。图2 NPs 逆转肿瘤免疫逃逸的策略
此外，NPs还能诱导免疫原性细胞死亡(ICD)。化疗药物偶联的脂质体，如Doxil 和 Onivyde，不仅能增强药物在肿瘤组织中的积累，还能诱导 ICD，促进 DC 招募和免疫系统激活，帮助重塑肿瘤微环境，使后续免疫攻击更易发挥作用。
在重塑免疫抑制性肿瘤微环境(TME)方面，NPs 同样发挥着重要作用。在对抗肿瘤缺氧时，氧气微胶囊可直接向肿瘤部位输送氧气，降低免疫检查点阻断(ICB)耐药性;针对肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，多种纳米颗粒策略可调节其极化，抑制其存活和功能;对于癌症相关成纤维细胞(CAFs)和肿瘤细胞外基质(ECM)，纳米颗粒能破坏相关屏障，增强药物疗效;在靶向肿瘤脉管系统时，纳米颗粒可使肿瘤血管正常化，增强治疗效果。
总结
这篇综述全面且深入地探讨了功能化纳米颗粒在克服癌症免疫疗法耐药性方面的作用。通过大量研究，揭示了纳米颗粒在多个关键环节的作用机制，如增强抗原呈递、促进免疫细胞浸润、逆转免疫逃逸和重塑肿瘤微环境等，为后续开发更有效的癌症治疗方案提供了理论依据。
从临床角度来看，这些研究为癌症治疗开辟了新的方向，纳米颗粒可与现有的免疫疗法联合使用，有望提高治疗效果，让更多患者受益。例如，纳米颗粒增强 T 细胞浸润的特性，能使免疫细胞更有效地攻击肿瘤细胞，增强免疫疗法的疗效。另一方面，尽管目前纳米颗粒在临床应用中还面临一些挑战，如安全性评估、大规模生产等，但文中总结的临床前和临床试验为其从实验室走向临床提供了重要参考，推动了纳米医学在癌症治疗领域的发展。相信随着研究的不断深入，纳米医学将在癌症免疫治疗中发挥更大的作用，为癌症患者带来更好的治疗前景。
参考文献
Kong X, Xie X, Wu J, et al. Combating cancer immunotherapy resistance: a nano‐medicine perspective[J]. Cancer Communications, 2025.
