突破!三代靶向药让近半数不可切除肺癌患者获得手术机会,Ex19Del突变人群获益更佳

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3天前

尽管研究为单臂设计、样本量有限且随访时间较短,但其首次系统评估了三代EGFR-TKI在新辅助治疗中的价值,填补了不可切除III期NSCLCm靶向治疗的空白,为临床实践中筛选可从新辅助靶向治疗获益的人群提供了关键数据。

导语:肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占85%,约15%的患者初诊即为不可切除的III期。对于EGFR突变阳性(NSCLCm)的不可切除III期患者,传统治疗以同步放化疗联合免疫治疗(如PACIFIC方案)为主,但超80%患者5年内会因远处转移复发,亟需更有效的治疗方案。目前,三代EGFR-TKI(如奥希替尼)已成为晚期NSCLCm的一线治疗选择,并在术后辅助治疗中展现价值(如LAURA、ADAURA研究),但其作为新辅助治疗用于不可切除III期患者的证据有限。

2025年4月,Nature Communications发表了一篇题为“Neoadjuvant Aumolertinib for unresectable stage III EGFR-mutant non-small cell lung cancer: a single-arm phase II trial”的文章,聚焦奥莫替尼(Aumolertinib)这一高选择性三代EGFR-TKI的新辅助治疗潜力。此前二代EGFR-TKI阿法替尼的单臂研究(TEAM-LungMate 004)已证实新辅助靶向治疗可使56%不可切除患者转化为可手术状态,而三代药物是否能进一步提升疗效、重塑肿瘤微环境,成为当前研究的关键空白。

单臂II期研究探索转化可能

多维度评估疗效与安全性

本研究是一项单臂、开放标签的II期临床研究(LungMate 007,NCT04685070),旨在评估奥莫替尼新辅助治疗不可切除III期NSCLCm的有效性和安全性。研究纳入56例患者,排除5例退出者后,51例构成意向治疗(ITT)人群,中位年龄62.6岁,女性占54.9%,68.6%为不吸烟者,EGFR Ex19Del和Ex21-L858R突变分别占43.1%和52.9%,多数为N2期(49.0%)。

图1 |临床试验(LungMate 007)设计

干预措施为口服奥莫替尼110mg/天,持续4周期(16周)。主要终点为客观缓解率(ORR,RECIST 1.1标准),次要终点包括病理完全缓解率(pCR)、主要病理缓解率(MPR)、手术转化率、无事件生存(EFS)、总生存(OS)及治疗相关不良事件(TRAEs)。治疗前后通过CT、PET-CT评估肿瘤负荷,并对手术切除标本进行病理和分子分析,探索肿瘤微环境(TME)变化。

客观缓解率超七成

Ex19Del突变患者病理获益显著

▌肿瘤缓解与手术转化:高ORR与R0切除率奠定临床价值

奥莫替尼新辅助治疗的核心疗效数据亮眼,ITT人群(51例)经中位4周期治疗后,客观缓解率(ORR)达70.6%(36/51,95%CI:58%-84%),疾病控制率(DCR)为100%(图2a)。这一结果远超研究预期的70%,且高于一代EGFR-TKI新辅助治疗的历史数据(如EMERGING-CTONG 1103研究ORR 52%)。

图2 |患者的影像学和病理结果

疗效转化为手术机会的提升:45.1%(23/51)患者经评估转为可切除状态并接受手术,且所有手术患者均实现R0切除(100%)(图1)。手术患者的病理评估显示,主要病理缓解(MPR)率为21.7%(5/23),其中病理完全缓解(pCR)率13.0%(3/23)(图2b)。值得注意的是,术后残余肿瘤细胞比例平均为45.9%,其中Ex19-Del突变亚组残余肿瘤细胞比例显著更低(19.8% vs. Ex21-L858R突变组63.3%,p=0.015,图3b),提示不同突变亚型对药物敏感性存在差异。

图3 |两种常见突变亚型患者CT和PET/CT影像学变化

a配对样本治疗前后CT靶病灶(TLD)放射学变化趋势(Ex19-Del,n=22;Ex21-L858R,n=27)。b治疗前后CT靶病灶(TLD)放射学变化程度(Ex19-Del,n=22;Ex21-L858R,n=27)。c配对样本治疗前后PET-CT原发肿瘤葡萄糖代谢(PT-S)变化趋势(Ex19-Del,n=7;Ex21-L858R,n=15)。d治疗前后PET-CT原发肿瘤葡萄糖代谢(PT-S)变化程度(Ex19-Del,n=7;Ex21-L858R,n=15)。

▌突变亚型影响疗效:Ex19-Del患者病理缓解更优

研究首次系统对比了EGFR经典突变亚型的疗效差异。Ex19-Del突变患者(22例)的ORR高达90.9%(20/22),显著高于Ex21-L858R突变组(59.3%,16/27,p=0.006,图2a)。影像学评估显示,Ex19-Del组靶病灶直径(TLD)缩小幅度更大(45.8% vs. 31.2%,p=0.003,图3b),PET-CT示原发肿瘤葡萄糖代谢(SUVmax)下降趋势更显著(图3c)。

病理层面,Ex19-Del突变患者的MPR率为44.4%(4/9手术患者),显著高于Ex21-L858R组的7.1%(1/14,p=0.034,图2b),且3例pCR患者均为Ex19-Del突变。作者讨论指出,这可能与Ex19-Del突变肿瘤对EGFR-TKI介导的细胞周期阻滞更敏感(如AKT/ERK磷酸化抑制更强),以及治疗后免疫微环境激活更显著相关。

▌生存与安全性:早期生存数据稳健,毒性谱可控

截至2025年1月随访截止,中位随访24个月,中位EFS和OS尚未达到。1年和2年EFS率分别为88.2%和58.8%,1年和2年OS率达98.0%和90.2%(图4)。亚组分析显示,女性、不吸烟者及接受手术患者的EFS显著更优(p=0.002、0.004、0.039),但Ex19-Del与Ex21-L858R突变组的EFS无显著差异(p=0.702)。

图4 |治疗前后肿瘤样本的转录组特征和免疫细胞浸润变化,及Ex19-Del与Ex21-L858R肿瘤样本的差异

a奥莫替尼队列样本的临床信息。b应答样本治疗前后差异基因表达,绿色标记为免疫相关基因。c治疗后应答组中上调通路的GSEA分析结果。d所有样本的MCPcounter评分、CIBERSORT评分、细胞毒性和HLA分子表达热图(*表示应答样本中治疗前组与治疗后组的统计学差异)。e治疗前非应答组、治疗后非应答组、治疗前应答组和治疗后应答组的TME分类变化。f应答样本中治疗前组与治疗后组PD-1和PD-L1表达水平的变化。g应答样本中治疗前组与治疗后组CCL2和IL10表达水平的变化。h OncoSG队列中Ex19-Del组与Ex21-L858R组免疫浸润谱的差异。i治疗后应答样本中Ex21-L858R组与Ex19-Del组的差异基因表达,不同颜色标记不同类别基因。j治疗后应答样本中Ex21-L858R组与Ex19-Del组的GSEA分析结果。k治疗后应答样本中Ex19-Del组与Ex21-L858R组的免疫浸润差异(数值表示通过各组治疗后应答值减去治疗前均值计算的相对变化)。l所有样本的PROGENy评分和DNA修复相关通路GSVA评分热图(*表示治疗后应答样本中Ex19-Del组与Ex21-L858R组的统计学差异)。

安全性方面,96.1%(49/51)患者发生治疗相关不良事件(TRAEs),以1-2级为主。最常见TRAEs为疲劳(49.0%)、ALT升高(39.2%)和皮疹(35.3%),仅5例(9.8%)出现3/4级TRAEs(包括ALT/AST升高、肺炎等),无治疗相关死亡。手术相关并发症仅1例(4.3%支气管胸膜瘘,图3d),提示奥莫替尼新辅助治疗的安全性可控,未显著增加手术风险。

▌肿瘤微环境重塑:免疫激活与突变亚型的内在关联

通过RNA测序分析,作者发现应答患者(PR/SD)治疗后肿瘤中CD8+T细胞、NK细胞及髓系树突状细胞浸润显著增加,免疫相关基因(如IL2、LAT、KLRK1)上调,且TME亚型向“免疫富集非纤维化”转化(图4e),这一亚型被认为对免疫治疗最敏感。值得注意的是,Ex19-Del突变肿瘤治疗后PD-1表达显著上调(p=0.01,图4f),同时DNA错配修复(dMMR)通路激活,可能增强免疫原性;而Ex21-L858R突变肿瘤则富集细胞周期相关基因(如FBXO43、E2F7)及MAPK通路激活,提示耐药机制(图4i-j)。

作者进一步指出,Ex19-Del突变肿瘤中免疫细胞浸润与病理缓解深度正相关(如CD8+T细胞与MPR/PCR关联,图4k),而Ex21-L858R突变组因细胞周期通路活化可能抵消部分靶向治疗效果。这一发现为“EGFR-TKI+免疫治疗”的序贯策略提供了理论依据,尤其是Ex19-Del突变患者可能从后续免疫治疗中获益更多。

▌影像与分子动态:突变特异性的肿瘤负荷变化

CT和PET-CT动态评估显示,Ex19-Del突变患者的TLD缩小幅度(45.8%)显著大于Ex21-L858R组(31.2%),效应量(Cohen’sd)分别为1.31 vs. 0.76(图3b),提示前者肿瘤退缩更显著。PET-CT代谢活性(SUVmax)下降在两组间无显著差异,但Ex19-Del组呈现更强趋势(图3c)。分子层面,治疗后Ex19-Del肿瘤中MAPK通路活性降低,而Ex21-L858R组未观察到类似变化(图4l),可能与前者对EGFR-TKI更敏感相关。

总结

本研究证实,奥莫替尼新辅助治疗不可切除III期NSCLCm具有显著疗效,近半数患者成功转化为手术切除,且安全性可控。Ex19Del突变患者的病理缓解更深,提示需根据突变亚型制定个体化策略。肿瘤微环境分析揭示,三代EGFR-TKI可通过激活CD8+T细胞等免疫细胞、重塑TME,为后续联合免疫治疗提供了理论依据。

尽管研究为单臂设计、样本量有限且随访时间较短,但其首次系统评估了三代EGFR-TKI在新辅助治疗中的价值,填补了不可切除III期NSCLCm靶向治疗的空白,为临床实践中筛选可从新辅助靶向治疗获益的人群提供了关键数据。未来需开展多中心随机对照研究,进一步验证疗效,并探索EGFR-TKI联合免疫治疗的序贯策略,以优化患者生存。

参考文献

ian D, Ji S, Liu Y, et al. Neoadjuvant Aumolertinib for unresectable stage III EGFR-mutant non-small cell lung cancer: a single-arm phase II trial[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 3143.

尽管研究为单臂设计、样本量有限且随访时间较短,但其首次系统评估了三代EGFR-TKI在新辅助治疗中的价值,填补了不可切除III期NSCLCm靶向治疗的空白,为临床实践中筛选可从新辅助靶向治疗获益的人群提供了关键数据。

导语:肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占85%,约15%的患者初诊即为不可切除的III期。对于EGFR突变阳性(NSCLCm)的不可切除III期患者,传统治疗以同步放化疗联合免疫治疗(如PACIFIC方案)为主,但超80%患者5年内会因远处转移复发,亟需更有效的治疗方案。目前,三代EGFR-TKI(如奥希替尼)已成为晚期NSCLCm的一线治疗选择,并在术后辅助治疗中展现价值(如LAURA、ADAURA研究),但其作为新辅助治疗用于不可切除III期患者的证据有限。

2025年4月,Nature Communications发表了一篇题为“Neoadjuvant Aumolertinib for unresectable stage III EGFR-mutant non-small cell lung cancer: a single-arm phase II trial”的文章,聚焦奥莫替尼(Aumolertinib)这一高选择性三代EGFR-TKI的新辅助治疗潜力。此前二代EGFR-TKI阿法替尼的单臂研究(TEAM-LungMate 004)已证实新辅助靶向治疗可使56%不可切除患者转化为可手术状态,而三代药物是否能进一步提升疗效、重塑肿瘤微环境,成为当前研究的关键空白。

单臂II期研究探索转化可能

多维度评估疗效与安全性

本研究是一项单臂、开放标签的II期临床研究(LungMate 007,NCT04685070),旨在评估奥莫替尼新辅助治疗不可切除III期NSCLCm的有效性和安全性。研究纳入56例患者,排除5例退出者后,51例构成意向治疗(ITT)人群,中位年龄62.6岁,女性占54.9%,68.6%为不吸烟者,EGFR Ex19Del和Ex21-L858R突变分别占43.1%和52.9%,多数为N2期(49.0%)。

图1 |临床试验(LungMate 007)设计

干预措施为口服奥莫替尼110mg/天,持续4周期(16周)。主要终点为客观缓解率(ORR,RECIST 1.1标准),次要终点包括病理完全缓解率(pCR)、主要病理缓解率(MPR)、手术转化率、无事件生存(EFS)、总生存(OS)及治疗相关不良事件(TRAEs)。治疗前后通过CT、PET-CT评估肿瘤负荷,并对手术切除标本进行病理和分子分析,探索肿瘤微环境(TME)变化。

客观缓解率超七成

Ex19Del突变患者病理获益显著

▌肿瘤缓解与手术转化:高ORR与R0切除率奠定临床价值

奥莫替尼新辅助治疗的核心疗效数据亮眼,ITT人群(51例)经中位4周期治疗后,客观缓解率(ORR)达70.6%(36/51,95%CI:58%-84%),疾病控制率(DCR)为100%(图2a)。这一结果远超研究预期的70%,且高于一代EGFR-TKI新辅助治疗的历史数据(如EMERGING-CTONG 1103研究ORR 52%)。

图2 |患者的影像学和病理结果

疗效转化为手术机会的提升:45.1%(23/51)患者经评估转为可切除状态并接受手术,且所有手术患者均实现R0切除(100%)(图1)。手术患者的病理评估显示,主要病理缓解(MPR)率为21.7%(5/23),其中病理完全缓解(pCR)率13.0%(3/23)(图2b)。值得注意的是,术后残余肿瘤细胞比例平均为45.9%,其中Ex19-Del突变亚组残余肿瘤细胞比例显著更低(19.8% vs. Ex21-L858R突变组63.3%,p=0.015,图3b),提示不同突变亚型对药物敏感性存在差异。

图3 |两种常见突变亚型患者CT和PET/CT影像学变化

a配对样本治疗前后CT靶病灶(TLD)放射学变化趋势(Ex19-Del,n=22;Ex21-L858R,n=27)。b治疗前后CT靶病灶(TLD)放射学变化程度(Ex19-Del,n=22;Ex21-L858R,n=27)。c配对样本治疗前后PET-CT原发肿瘤葡萄糖代谢(PT-S)变化趋势(Ex19-Del,n=7;Ex21-L858R,n=15)。d治疗前后PET-CT原发肿瘤葡萄糖代谢(PT-S)变化程度(Ex19-Del,n=7;Ex21-L858R,n=15)。

▌突变亚型影响疗效:Ex19-Del患者病理缓解更优

研究首次系统对比了EGFR经典突变亚型的疗效差异。Ex19-Del突变患者(22例)的ORR高达90.9%(20/22),显著高于Ex21-L858R突变组(59.3%,16/27,p=0.006,图2a)。影像学评估显示,Ex19-Del组靶病灶直径(TLD)缩小幅度更大(45.8% vs. 31.2%,p=0.003,图3b),PET-CT示原发肿瘤葡萄糖代谢(SUVmax)下降趋势更显著(图3c)。

病理层面,Ex19-Del突变患者的MPR率为44.4%(4/9手术患者),显著高于Ex21-L858R组的7.1%(1/14,p=0.034,图2b),且3例pCR患者均为Ex19-Del突变。作者讨论指出,这可能与Ex19-Del突变肿瘤对EGFR-TKI介导的细胞周期阻滞更敏感(如AKT/ERK磷酸化抑制更强),以及治疗后免疫微环境激活更显著相关。

▌生存与安全性:早期生存数据稳健,毒性谱可控

截至2025年1月随访截止,中位随访24个月,中位EFS和OS尚未达到。1年和2年EFS率分别为88.2%和58.8%,1年和2年OS率达98.0%和90.2%(图4)。亚组分析显示,女性、不吸烟者及接受手术患者的EFS显著更优(p=0.002、0.004、0.039),但Ex19-Del与Ex21-L858R突变组的EFS无显著差异(p=0.702)。

图4 |治疗前后肿瘤样本的转录组特征和免疫细胞浸润变化,及Ex19-Del与Ex21-L858R肿瘤样本的差异

a奥莫替尼队列样本的临床信息。b应答样本治疗前后差异基因表达,绿色标记为免疫相关基因。c治疗后应答组中上调通路的GSEA分析结果。d所有样本的MCPcounter评分、CIBERSORT评分、细胞毒性和HLA分子表达热图(*表示应答样本中治疗前组与治疗后组的统计学差异)。e治疗前非应答组、治疗后非应答组、治疗前应答组和治疗后应答组的TME分类变化。f应答样本中治疗前组与治疗后组PD-1和PD-L1表达水平的变化。g应答样本中治疗前组与治疗后组CCL2和IL10表达水平的变化。h OncoSG队列中Ex19-Del组与Ex21-L858R组免疫浸润谱的差异。i治疗后应答样本中Ex21-L858R组与Ex19-Del组的差异基因表达,不同颜色标记不同类别基因。j治疗后应答样本中Ex21-L858R组与Ex19-Del组的GSEA分析结果。k治疗后应答样本中Ex19-Del组与Ex21-L858R组的免疫浸润差异(数值表示通过各组治疗后应答值减去治疗前均值计算的相对变化)。l所有样本的PROGENy评分和DNA修复相关通路GSVA评分热图(*表示治疗后应答样本中Ex19-Del组与Ex21-L858R组的统计学差异)。

安全性方面,96.1%(49/51)患者发生治疗相关不良事件(TRAEs),以1-2级为主。最常见TRAEs为疲劳(49.0%)、ALT升高(39.2%)和皮疹(35.3%),仅5例(9.8%)出现3/4级TRAEs(包括ALT/AST升高、肺炎等),无治疗相关死亡。手术相关并发症仅1例(4.3%支气管胸膜瘘,图3d),提示奥莫替尼新辅助治疗的安全性可控,未显著增加手术风险。

▌肿瘤微环境重塑:免疫激活与突变亚型的内在关联

通过RNA测序分析,作者发现应答患者(PR/SD)治疗后肿瘤中CD8+T细胞、NK细胞及髓系树突状细胞浸润显著增加,免疫相关基因(如IL2、LAT、KLRK1)上调,且TME亚型向“免疫富集非纤维化”转化(图4e),这一亚型被认为对免疫治疗最敏感。值得注意的是,Ex19-Del突变肿瘤治疗后PD-1表达显著上调(p=0.01,图4f),同时DNA错配修复(dMMR)通路激活,可能增强免疫原性;而Ex21-L858R突变肿瘤则富集细胞周期相关基因(如FBXO43、E2F7)及MAPK通路激活,提示耐药机制(图4i-j)。

作者进一步指出,Ex19-Del突变肿瘤中免疫细胞浸润与病理缓解深度正相关(如CD8+T细胞与MPR/PCR关联,图4k),而Ex21-L858R突变组因细胞周期通路活化可能抵消部分靶向治疗效果。这一发现为“EGFR-TKI+免疫治疗”的序贯策略提供了理论依据,尤其是Ex19-Del突变患者可能从后续免疫治疗中获益更多。

▌影像与分子动态:突变特异性的肿瘤负荷变化

CT和PET-CT动态评估显示,Ex19-Del突变患者的TLD缩小幅度(45.8%)显著大于Ex21-L858R组(31.2%),效应量(Cohen’sd)分别为1.31 vs. 0.76(图3b),提示前者肿瘤退缩更显著。PET-CT代谢活性(SUVmax)下降在两组间无显著差异,但Ex19-Del组呈现更强趋势(图3c)。分子层面,治疗后Ex19-Del肿瘤中MAPK通路活性降低,而Ex21-L858R组未观察到类似变化(图4l),可能与前者对EGFR-TKI更敏感相关。

总结

本研究证实,奥莫替尼新辅助治疗不可切除III期NSCLCm具有显著疗效,近半数患者成功转化为手术切除,且安全性可控。Ex19Del突变患者的病理缓解更深,提示需根据突变亚型制定个体化策略。肿瘤微环境分析揭示,三代EGFR-TKI可通过激活CD8+T细胞等免疫细胞、重塑TME,为后续联合免疫治疗提供了理论依据。

尽管研究为单臂设计、样本量有限且随访时间较短,但其首次系统评估了三代EGFR-TKI在新辅助治疗中的价值,填补了不可切除III期NSCLCm靶向治疗的空白,为临床实践中筛选可从新辅助靶向治疗获益的人群提供了关键数据。未来需开展多中心随机对照研究,进一步验证疗效,并探索EGFR-TKI联合免疫治疗的序贯策略,以优化患者生存。

参考文献

ian D, Ji S, Liu Y, et al. Neoadjuvant Aumolertinib for unresectable stage III EGFR-mutant non-small cell lung cancer: a single-arm phase II trial[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 3143.

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