导语：非小细胞肺癌(NSCLC)中EGFR突变是重要驱动因素，亚洲患者突变率高达40%。一、二代EGFR-TKI虽初始有效，但约50%患者会继发T790M突变耐药，此时三代药物奥希替尼单药成为标准治疗(AURA3研究显示中位PFS10.1个月)。然而，临床仍面临两大挑战：其一，奥希替尼单药长期使用后仍会出现耐药，需探索联合治疗策略;其二，抗血管生成药物与三代TKI的协同效应存在争议——JO25567等研究显示一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合贝伐珠单抗可延长无进展生存期，但奥希替尼联合贝伐珠单抗的BOOSTER等试验未显著提升疗效，提示需寻找更优搭档。
2025年4月，BMC Medicine发表了一篇题为“Osimertinib plus anlotinib for advanced NSCLC with acquired EGFR T790M mutation : results from a multicenter phase II study with ctDNA analysis”的文章，聚焦奥希替尼联合安罗替尼这一创新方案。安罗替尼是口服多靶点抗血管生成TKI，可同时抑制VEGFR、PDGFR、FGFR等通路，理论上可通过抑制血管生成与EGFR-TKI产生协同作用。该研究瞄准现有治疗空白，首次探索三代TKI与多靶点抗血管药物的联合价值，并引入ctDNA动态监测作为疗效预测生物标志物，为精准治疗提供新方向。
单臂Ⅱ期研究探索联合疗法，多维度评估疗效与生物标志物
本研究是一项多中心、单臂、前瞻性Ⅱ期临床试验，旨在评估奥希替尼(80mg/d)联合安罗替尼(12mg/d，d1-14/q21d)用于一/二代EGFR-TKI耐药后T790M阳性晚期NSCLC的疗效与安全性，并分析ctDNA动态变化的预测价值。
研究纳入标准严格：经组织或ctDNA确认T790M突变、ECOG评分0-2、至少有一个可测量病灶，排除C797S突变、活动性出血或间质性肺病患者。共入组31例患者(中位年龄58岁，71%为女性，58.1%为EGFR19外显子缺失)，基线合并脑转移者占22.6%。
疗效评估以独立评审委员会根据RECISTv1.1标准评估的无进展生存期(PFS)为主要终点，总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)为次要终点。同时采集基线、治疗中及进展时的血液样本，利用二代测序(NGS)监测86基因panel，分析ctDNA中EGFR、TP53等突变的动态清除情况与临床预后的关联。
联合疗法显著延长生存周期，关键疗效指标全面超越历史数据
主要终点与次要终点表现优异，生存获益显著
本研究的核心疗效终点数据亮眼，中位无进展生存期(PFS)达16.2个月(95%CI9.8–23.6，90%CI14.2–20.9)，较奥希替尼单药治疗的历史对照数据(AURA3研究：10.1个月)提升超60%，且90%置信区间下限(14.2个月)已超过预设阈值，证实联合疗法的临床优势(图2A)。中位总生存期(OS)达31.4个月(95%CI27.3–未达到)，显示患者可获得长达近3年的生存获益(图2B)。客观缓解率(ORR)为45.2%(14例确认部分缓解)，疾病控制率(DCR)高达96.8%，仅1例患者出现疾病进展(图2C)。瀑布图显示，87.1%的患者靶病灶直径较基线缩小，其中最大缩瘤率达62%(图2D)。
图2临床结局与治疗反应评估
A.无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲线;B.总生存期(OS)的Kaplan-Meier曲线;C.患者治疗反应持续时间Swimmer图;D.靶病灶大小自基线变化百分比瀑布图
作者讨论指出，尽管ORR低于奥希替尼联合贝伐珠单抗的同类研究(如WJOG8715L研究68%)，但更长的PFS和OS可能与安罗替尼多靶点抑制(VEGFR/PDGFR/FGFR/c-KIT)的特性相关，其同时作用于血管生成和肿瘤细胞增殖通路，可能延缓了耐药的发生。
安全性特征与同类联合方案相当，毒副作用可控
治疗相关不良事件(TRAEs)以1–2级为主，3级TRAEs发生率为58.1%，最常见为血小板减少(48.4%)、高血压(45.2%)、白细胞减少(41.9%)和中性粒细胞减少(41.9%)，未出现4级以上严重毒性或治疗相关死亡。4例患者因毒性停药(12.9%)，2例发生严重治疗相关不良事件(6.5%，包括3级腹泻和2级口腔黏膜炎)，经对症处理后恢复。作者强调，该方案的安全性谱与奥希替尼联合贝伐珠单抗相似，但血小板减少等血液学毒性略低，可能与安罗替尼的作用机制差异有关。
ctDNA动态监测揭示疗效预测生物标志物，早期突变清除与生存强相关
基线ctDNA分析显示，22例(71%)患者可检测到EGFR激活突变(19del/L858R)。在这部分患者中，治疗2周期(6周)后EGFR激活突变清除者的中位PFS(18.5个月vs未清除者5.2个月，P<0.001)和中位OS(43.9个月vs10.9个月，P=0.005)均显著延长(图3C、3D)。类似地，TP53突变清除者的中位PFS(18.5个月vs7.6个月，P=0.005)和中位OS(38.2个月vs9.4个月，P=0.02)也优于未清除者(图3G、3H)。值得注意的是，基线EGFRT790M突变状态与生存无显著关联(PFS：19.8个月vs14.6个月，P=0.4;OS：29.6个月vs38.2个月，P=0.8)，提示动态监测突变清除比基线突变负荷更具预测价值。
图3与aEGFR和TP53突变清除相关的临床结局
A.基线可检测与不可检测aEGFR突变患者的PFS比较;B.基线可检测与不可检测aEGFR突变患者的OS比较;C.基线可检测aEGFR突变患者中，治疗两周期后突变清除与未清除者的PFS比较;D.基线可检测aEGFR突变患者中，治疗两周期后突变清除与未清除者的OS比较;E.基线有与无TP53突变患者的PFS比较;F.基线有与无TP53突变患者的OS比较;G.治疗两周期后TP53突变清除与未清除者的PFS比较;H.治疗两周期后TP53突变清除与未清除者的OS比较
作者指出，这一发现与AURA3和FLAURA研究的探索性分析一致，即早期ctDNA清除是疗效的强预测因子。液体活检可通过无创方式实时反映肿瘤负荷，帮助临床医生在治疗初期调整策略，例如对未达突变清除的患者及时引入更强联合方案或二代测序指导的个体化治疗。
耐药机制分析提示多通路激活，为后续治疗提供方向
对8例进展患者的ctDNA测序显示，75%(6例)出现T790M突变丢失，1例检出EGFR C797S顺式突变(与T790M共存)，此外还发现MET扩增(1例)、FGFR3融合(1例)、PIK3CA/VEGFA共扩增(1例)等旁路激活事件。作者讨论认为，T790M丢失可能提示肿瘤向小细胞肺癌转化或表型转换，而C797S突变的出现需警惕四代TKI的应用潜力。MET/FGFR等通路激活则提示未来可探索多靶点抑制剂或联合相应通路抑制剂的治疗策略。
亚组分析与预后因素，脑转移患者生存需关注
亚组分析显示，基线合并脑转移的患者中位OS为27.1个月，显著短于无脑转移者(32.8个月，P=0.035)，提示脑转移仍是影响预后的独立危险因素。EGFR突变类型(19del vs L858R)对PFS无显著影响，但L858R突变患者OS略短于19del患者(29.6个月vs33.5个月，P=0.098)，可能与样本量较小有关。
总结
本研究首次证实奥希替尼联合安罗替尼在EGFRT790M阳性NSCLC中的显著疗效，中位PFS和OS均优于三代TKI单药历史数据，且安全性可控，为临床提供了新的二线治疗选择。ctDNA动态监测显示，早期EGFR突变清除与更佳预后相关，提示可通过液体活检筛选优势人群，实现“精准打击”。
尽管研究受限于样本量小和非随机设计，但其创新性在于：①突破传统抗血管药物与三代TKI联合的疗效瓶颈，安罗替尼多靶点特性可能更有效地抑制肿瘤微环境;②首次将ctDNA清除率作为疗效预测生物标志物，为个体化治疗策略提供依据。未来需更大样本量的Ⅲ期随机对照试验验证疗效，并进一步探索耐药机制以指导后续治疗开发。该研究不仅为耐药患者带来生存希望，更推动了分子标志物指导下的精准联合治疗时代的到来。
参考文献
Wang X, Li Z, Wang L, et al. Osimertinib plus anlotinib for advanced NSCLC with acquired EGFR T790M mutation: results from a multicenter phase II study with ctDNA analysis[J]. BMC medicine, 2025, 23(1): 223.
导语：非小细胞肺癌(NSCLC)中EGFR突变是重要驱动因素，亚洲患者突变率高达40%。一、二代EGFR-TKI虽初始有效，但约50%患者会继发T790M突变耐药，此时三代药物奥希替尼单药成为标准治疗(AURA3研究显示中位PFS10.1个月)。然而，临床仍面临两大挑战：其一，奥希替尼单药长期使用后仍会出现耐药，需探索联合治疗策略;其二，抗血管生成药物与三代TKI的协同效应存在争议——JO25567等研究显示一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合贝伐珠单抗可延长无进展生存期，但奥希替尼联合贝伐珠单抗的BOOSTER等试验未显著提升疗效，提示需寻找更优搭档。
2025年4月，BMC Medicine发表了一篇题为“Osimertinib plus anlotinib for advanced NSCLC with acquired EGFR T790M mutation : results from a multicenter phase II study with ctDNA analysis”的文章，聚焦奥希替尼联合安罗替尼这一创新方案。安罗替尼是口服多靶点抗血管生成TKI，可同时抑制VEGFR、PDGFR、FGFR等通路，理论上可通过抑制血管生成与EGFR-TKI产生协同作用。该研究瞄准现有治疗空白，首次探索三代TKI与多靶点抗血管药物的联合价值，并引入ctDNA动态监测作为疗效预测生物标志物，为精准治疗提供新方向。
单臂Ⅱ期研究探索联合疗法，多维度评估疗效与生物标志物
本研究是一项多中心、单臂、前瞻性Ⅱ期临床试验，旨在评估奥希替尼(80mg/d)联合安罗替尼(12mg/d，d1-14/q21d)用于一/二代EGFR-TKI耐药后T790M阳性晚期NSCLC的疗效与安全性，并分析ctDNA动态变化的预测价值。
研究纳入标准严格：经组织或ctDNA确认T790M突变、ECOG评分0-2、至少有一个可测量病灶，排除C797S突变、活动性出血或间质性肺病患者。共入组31例患者(中位年龄58岁，71%为女性，58.1%为EGFR19外显子缺失)，基线合并脑转移者占22.6%。
疗效评估以独立评审委员会根据RECISTv1.1标准评估的无进展生存期(PFS)为主要终点，总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)为次要终点。同时采集基线、治疗中及进展时的血液样本，利用二代测序(NGS)监测86基因panel，分析ctDNA中EGFR、TP53等突变的动态清除情况与临床预后的关联。
联合疗法显著延长生存周期，关键疗效指标全面超越历史数据
主要终点与次要终点表现优异，生存获益显著
本研究的核心疗效终点数据亮眼，中位无进展生存期(PFS)达16.2个月(95%CI9.8–23.6，90%CI14.2–20.9)，较奥希替尼单药治疗的历史对照数据(AURA3研究：10.1个月)提升超60%，且90%置信区间下限(14.2个月)已超过预设阈值，证实联合疗法的临床优势(图2A)。中位总生存期(OS)达31.4个月(95%CI27.3–未达到)，显示患者可获得长达近3年的生存获益(图2B)。客观缓解率(ORR)为45.2%(14例确认部分缓解)，疾病控制率(DCR)高达96.8%，仅1例患者出现疾病进展(图2C)。瀑布图显示，87.1%的患者靶病灶直径较基线缩小，其中最大缩瘤率达62%(图2D)。
图2临床结局与治疗反应评估
A.无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲线;B.总生存期(OS)的Kaplan-Meier曲线;C.患者治疗反应持续时间Swimmer图;D.靶病灶大小自基线变化百分比瀑布图
作者讨论指出，尽管ORR低于奥希替尼联合贝伐珠单抗的同类研究(如WJOG8715L研究68%)，但更长的PFS和OS可能与安罗替尼多靶点抑制(VEGFR/PDGFR/FGFR/c-KIT)的特性相关，其同时作用于血管生成和肿瘤细胞增殖通路，可能延缓了耐药的发生。
安全性特征与同类联合方案相当，毒副作用可控
治疗相关不良事件(TRAEs)以1–2级为主，3级TRAEs发生率为58.1%，最常见为血小板减少(48.4%)、高血压(45.2%)、白细胞减少(41.9%)和中性粒细胞减少(41.9%)，未出现4级以上严重毒性或治疗相关死亡。4例患者因毒性停药(12.9%)，2例发生严重治疗相关不良事件(6.5%，包括3级腹泻和2级口腔黏膜炎)，经对症处理后恢复。作者强调，该方案的安全性谱与奥希替尼联合贝伐珠单抗相似，但血小板减少等血液学毒性略低，可能与安罗替尼的作用机制差异有关。
ctDNA动态监测揭示疗效预测生物标志物，早期突变清除与生存强相关
基线ctDNA分析显示，22例(71%)患者可检测到EGFR激活突变(19del/L858R)。在这部分患者中，治疗2周期(6周)后EGFR激活突变清除者的中位PFS(18.5个月vs未清除者5.2个月，P<0.001)和中位OS(43.9个月vs10.9个月，P=0.005)均显著延长(图3C、3D)。类似地，TP53突变清除者的中位PFS(18.5个月vs7.6个月，P=0.005)和中位OS(38.2个月vs9.4个月，P=0.02)也优于未清除者(图3G、3H)。值得注意的是，基线EGFRT790M突变状态与生存无显著关联(PFS：19.8个月vs14.6个月，P=0.4;OS：29.6个月vs38.2个月，P=0.8)，提示动态监测突变清除比基线突变负荷更具预测价值。
图3与aEGFR和TP53突变清除相关的临床结局
A.基线可检测与不可检测aEGFR突变患者的PFS比较;B.基线可检测与不可检测aEGFR突变患者的OS比较;C.基线可检测aEGFR突变患者中，治疗两周期后突变清除与未清除者的PFS比较;D.基线可检测aEGFR突变患者中，治疗两周期后突变清除与未清除者的OS比较;E.基线有与无TP53突变患者的PFS比较;F.基线有与无TP53突变患者的OS比较;G.治疗两周期后TP53突变清除与未清除者的PFS比较;H.治疗两周期后TP53突变清除与未清除者的OS比较
作者指出，这一发现与AURA3和FLAURA研究的探索性分析一致，即早期ctDNA清除是疗效的强预测因子。液体活检可通过无创方式实时反映肿瘤负荷，帮助临床医生在治疗初期调整策略，例如对未达突变清除的患者及时引入更强联合方案或二代测序指导的个体化治疗。
耐药机制分析提示多通路激活，为后续治疗提供方向
对8例进展患者的ctDNA测序显示，75%(6例)出现T790M突变丢失，1例检出EGFR C797S顺式突变(与T790M共存)，此外还发现MET扩增(1例)、FGFR3融合(1例)、PIK3CA/VEGFA共扩增(1例)等旁路激活事件。作者讨论认为，T790M丢失可能提示肿瘤向小细胞肺癌转化或表型转换，而C797S突变的出现需警惕四代TKI的应用潜力。MET/FGFR等通路激活则提示未来可探索多靶点抑制剂或联合相应通路抑制剂的治疗策略。
亚组分析与预后因素，脑转移患者生存需关注
亚组分析显示，基线合并脑转移的患者中位OS为27.1个月，显著短于无脑转移者(32.8个月，P=0.035)，提示脑转移仍是影响预后的独立危险因素。EGFR突变类型(19del vs L858R)对PFS无显著影响，但L858R突变患者OS略短于19del患者(29.6个月vs33.5个月，P=0.098)，可能与样本量较小有关。
总结
本研究首次证实奥希替尼联合安罗替尼在EGFRT790M阳性NSCLC中的显著疗效，中位PFS和OS均优于三代TKI单药历史数据，且安全性可控，为临床提供了新的二线治疗选择。ctDNA动态监测显示，早期EGFR突变清除与更佳预后相关，提示可通过液体活检筛选优势人群，实现“精准打击”。
尽管研究受限于样本量小和非随机设计，但其创新性在于：①突破传统抗血管药物与三代TKI联合的疗效瓶颈，安罗替尼多靶点特性可能更有效地抑制肿瘤微环境;②首次将ctDNA清除率作为疗效预测生物标志物，为个体化治疗策略提供依据。未来需更大样本量的Ⅲ期随机对照试验验证疗效，并进一步探索耐药机制以指导后续治疗开发。该研究不仅为耐药患者带来生存希望，更推动了分子标志物指导下的精准联合治疗时代的到来。
参考文献
Wang X, Li Z, Wang L, et al. Osimertinib plus anlotinib for advanced NSCLC with acquired EGFR T790M mutation: results from a multicenter phase II study with ctDNA analysis[J]. BMC medicine, 2025, 23(1): 223.
