导语：肝癌作为全球癌症相关死亡的主要病因之一，2022年其新发病例和死亡人数分别位居全球第六和第三，且未来20年预计病例数将增加超55%。目前，不可切除肝细胞癌(HCC)的一线标准治疗为PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗(IMbrave150研究证实其生存获益)，但患者中位总生存期仍不足2年，且肿瘤异质性导致部分患者对该方案应答有限，亟需更高效的联合治疗策略。
TIGIT作为新型免疫检查点分子，在HCC患者的T细胞和调节性T细胞中高表达，其抑制剂替瑞利珠单抗(tiragolumab)可通过增强T细胞和自然杀伤细胞活性，与PD-L1抑制剂产生协同抗肿瘤效应。2025年1月，《柳叶刀・肿瘤学》发表了一篇题为“Tiragolumab联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗不可切除肝细胞癌(MORPHEUS-Liver)：一项随机、开放标签的1b-2期研究”的文章，首次探索了替瑞利珠单抗联合标准治疗在未治不可切除HCC中的疗效与安全性，为免疫联合治疗提供了新靶点方向。
多中心随机对照设计
评估三药联合治疗潜力
本研究是一项国际多中心、随机、开放标签的1b-2期伞式试验(MORPHEUS-Liver)，旨在评估替瑞利珠单抗联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比后者单药在不可切除HCC中的临床活性和安全性。研究纳入18岁以上、未接受过系统治疗、Child-Pugh A级、ECOG评分0-1的患者，按2:1随机分配至联合治疗组(替瑞利珠单抗600mg+阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗15mg/kg，每3周静脉输注)或对照组(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗)。
主要终点为客观缓解率(ORR，RECIST v1.1标准)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、缓解持续时间(DoR)等。安全性评估覆盖所有接受治疗的患者，记录不良事件(AE)的发生率和严重程度。研究共入组59例患者(联合组41例，对照组18例)，中位随访时间分别为20.6个月和14.0个月，旨在通过早期疗效信号验证三药联合的临床价值。
图1：试验概况
三药联合显著提升应答率与生存获益
安全性特征与已知谱一致
客观缓解率显著提升，联合治疗抗肿瘤活性更强
根据RECIST v1.1标准，替瑞利珠单抗联合组(n=40)的确认客观缓解率(ORR)达43%(17/40，95%CI: 27-59)，较对照组(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，n=18)的11%(2/18，95%CI: 1-35)提升31%(P=0.012)，所有缓解均为部分缓解(PR)，且联合组中有10例(59%)患者的缓解持续至数据截止(图2A)。若采用肝细胞癌改良RECIST标准(考虑血管侵犯和肝外转移)，联合组ORR进一步提升至55%(22/40，95%CI: 38-71)，对照组为17%(3/18，95%CI: 4-41)，差异达38%(图2B)。作者指出，这一结果提示TIGIT抑制可增强抗血管生成与PD-L1阻断的协同效应，尤其在肿瘤异质性较高的患者中效果更显著。
图2：疗效评估人群中基于RECIST v1.1标准的肿瘤大小自基线变化(研究者评估)
生存终点显著改善，联合治疗带来持续获益
联合组中位无进展生存期(PFS)为12.3个月(95%CI: 8.2-17.5)，较对照组的4.2个月(95%CI: 1.6-7.4)延长8.1个月，疾病进展或死亡风险降低49%(HR=0.51，95%CI: 0.27-0.95);6个月和12个月PFS率分别为75% vs. 41%、50% vs. 24%(图3A)。总生存期(OS)方面，联合组中位OS达28.9个月(95%CI: 22.2-NE)，对照组为15.1个月(95%CI: 6.4-18.5)，死亡风险降低61%(HR=0.39，95%CI: 0.19-0.78)，24个月OS率为58% vs. 22%(图3B)。作者强调，尽管对照组基线特征更差(如高甲胎蛋白水平患者比例更高)，但联合组仍展现出绝对生存优势，提示TIGIT抑制可能逆转部分不良预后因素的影响。
图3：疗效评估人群的生存曲线(Kaplan-Meier法)
子图A：研究者评估的无进展生存期(PFS);子图B：总生存期(OS)
安全性可控，未出现新的毒性信号
两组均100%发生治疗相关不良事件(TRAEs)，但联合组3-4级TRAEs发生率为40%(16/40)，低于对照组的50%(9/18)。联合组常见1-2级AE包括瘙痒(50%)、关节痛(33%)、腹泻(30%)，3-4级AE以高血压(15%)、天冬氨酸转氨酶升高(8%)为主;对照组3-4级AE主要为高血压(11%)和蛋白尿(11%)。严重AE发生率相似(联合组53% vs. 对照组56%)，治疗相关死亡仅3例(联合组1例因胆汁淤积，对照组2例因消化道出血)。作者指出，联合治疗的毒性谱与单药已知安全性一致，未观察到免疫相关毒性叠加，提示TIGIT抑制剂与PD-L1/VEGF抑制剂联用的耐受性良好。
生物标志物与药代动力学特征初步探索
基线PD-L1表达(肿瘤区域阳性评分≥1%)在联合组和对照组分别为49%(17/35)和43%(6/14)，但两组应答与PD-L1状态无显著相关性。药代动力学显示，替瑞利珠单抗、阿替利珠单抗、贝伐珠单抗的血药浓度在联合用药时无显著相互干扰，抗体药物相互作用风险低。此外，联合组仅 3% 患者产生替瑞利珠单抗抗药物抗体，未影响临床疗效，提示免疫原性较低。
总结
本研究首次在不可切除HCC中证实，替瑞利珠单抗联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可显著提高ORR、延长生存，且未显著增加严重毒性，为HCC一线治疗提供了新的联合策略。尽管研究样本量较小且为开放标签设计，可能存在偏倚，但关键疗效数据与历史对照(IMbrave150研究)的混合分析显示结果一致，支持三药联合的临床潜力。目前，全球多中心3期试验IMbrave152/SKYSCRAPER-14(NCT05904886)已启动，进一步验证该方案的疗效与安全性。这一发现为HCC免疫治疗的优化提供了重要依据，有望推动TIGIT抑制剂成为未来联合治疗的新基石。
参考文献
Finn R S, Ryoo B Y, Hsu C H, et al. Tiragolumab in combination with atezolizumab and bevacizumab in patients with unresectable, locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma (MORPHEUS-Liver): a randomised, open-label, phase 1b–2, study[J]. The Lancet Oncology, 2025.
导语：肝癌作为全球癌症相关死亡的主要病因之一，2022年其新发病例和死亡人数分别位居全球第六和第三，且未来20年预计病例数将增加超55%。目前，不可切除肝细胞癌(HCC)的一线标准治疗为PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗(IMbrave150研究证实其生存获益)，但患者中位总生存期仍不足2年，且肿瘤异质性导致部分患者对该方案应答有限，亟需更高效的联合治疗策略。
TIGIT作为新型免疫检查点分子，在HCC患者的T细胞和调节性T细胞中高表达，其抑制剂替瑞利珠单抗(tiragolumab)可通过增强T细胞和自然杀伤细胞活性，与PD-L1抑制剂产生协同抗肿瘤效应。2025年1月，《柳叶刀・肿瘤学》发表了一篇题为“Tiragolumab联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗不可切除肝细胞癌(MORPHEUS-Liver)：一项随机、开放标签的1b-2期研究”的文章，首次探索了替瑞利珠单抗联合标准治疗在未治不可切除HCC中的疗效与安全性，为免疫联合治疗提供了新靶点方向。
多中心随机对照设计
评估三药联合治疗潜力
本研究是一项国际多中心、随机、开放标签的1b-2期伞式试验(MORPHEUS-Liver)，旨在评估替瑞利珠单抗联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比后者单药在不可切除HCC中的临床活性和安全性。研究纳入18岁以上、未接受过系统治疗、Child-Pugh A级、ECOG评分0-1的患者，按2:1随机分配至联合治疗组(替瑞利珠单抗600mg+阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗15mg/kg，每3周静脉输注)或对照组(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗)。
主要终点为客观缓解率(ORR，RECIST v1.1标准)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、缓解持续时间(DoR)等。安全性评估覆盖所有接受治疗的患者，记录不良事件(AE)的发生率和严重程度。研究共入组59例患者(联合组41例，对照组18例)，中位随访时间分别为20.6个月和14.0个月，旨在通过早期疗效信号验证三药联合的临床价值。
图1：试验概况
三药联合显著提升应答率与生存获益
安全性特征与已知谱一致
客观缓解率显著提升，联合治疗抗肿瘤活性更强
根据RECIST v1.1标准，替瑞利珠单抗联合组(n=40)的确认客观缓解率(ORR)达43%(17/40，95%CI: 27-59)，较对照组(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，n=18)的11%(2/18，95%CI: 1-35)提升31%(P=0.012)，所有缓解均为部分缓解(PR)，且联合组中有10例(59%)患者的缓解持续至数据截止(图2A)。若采用肝细胞癌改良RECIST标准(考虑血管侵犯和肝外转移)，联合组ORR进一步提升至55%(22/40，95%CI: 38-71)，对照组为17%(3/18，95%CI: 4-41)，差异达38%(图2B)。作者指出，这一结果提示TIGIT抑制可增强抗血管生成与PD-L1阻断的协同效应，尤其在肿瘤异质性较高的患者中效果更显著。
图2：疗效评估人群中基于RECIST v1.1标准的肿瘤大小自基线变化(研究者评估)
生存终点显著改善，联合治疗带来持续获益
联合组中位无进展生存期(PFS)为12.3个月(95%CI: 8.2-17.5)，较对照组的4.2个月(95%CI: 1.6-7.4)延长8.1个月，疾病进展或死亡风险降低49%(HR=0.51，95%CI: 0.27-0.95);6个月和12个月PFS率分别为75% vs. 41%、50% vs. 24%(图3A)。总生存期(OS)方面，联合组中位OS达28.9个月(95%CI: 22.2-NE)，对照组为15.1个月(95%CI: 6.4-18.5)，死亡风险降低61%(HR=0.39，95%CI: 0.19-0.78)，24个月OS率为58% vs. 22%(图3B)。作者强调，尽管对照组基线特征更差(如高甲胎蛋白水平患者比例更高)，但联合组仍展现出绝对生存优势，提示TIGIT抑制可能逆转部分不良预后因素的影响。
图3：疗效评估人群的生存曲线(Kaplan-Meier法)
子图A：研究者评估的无进展生存期(PFS);子图B：总生存期(OS)
安全性可控，未出现新的毒性信号
两组均100%发生治疗相关不良事件(TRAEs)，但联合组3-4级TRAEs发生率为40%(16/40)，低于对照组的50%(9/18)。联合组常见1-2级AE包括瘙痒(50%)、关节痛(33%)、腹泻(30%)，3-4级AE以高血压(15%)、天冬氨酸转氨酶升高(8%)为主;对照组3-4级AE主要为高血压(11%)和蛋白尿(11%)。严重AE发生率相似(联合组53% vs. 对照组56%)，治疗相关死亡仅3例(联合组1例因胆汁淤积，对照组2例因消化道出血)。作者指出，联合治疗的毒性谱与单药已知安全性一致，未观察到免疫相关毒性叠加，提示TIGIT抑制剂与PD-L1/VEGF抑制剂联用的耐受性良好。
生物标志物与药代动力学特征初步探索
基线PD-L1表达(肿瘤区域阳性评分≥1%)在联合组和对照组分别为49%(17/35)和43%(6/14)，但两组应答与PD-L1状态无显著相关性。药代动力学显示，替瑞利珠单抗、阿替利珠单抗、贝伐珠单抗的血药浓度在联合用药时无显著相互干扰，抗体药物相互作用风险低。此外，联合组仅 3% 患者产生替瑞利珠单抗抗药物抗体，未影响临床疗效，提示免疫原性较低。
总结
本研究首次在不可切除HCC中证实，替瑞利珠单抗联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可显著提高ORR、延长生存，且未显著增加严重毒性，为HCC一线治疗提供了新的联合策略。尽管研究样本量较小且为开放标签设计，可能存在偏倚，但关键疗效数据与历史对照(IMbrave150研究)的混合分析显示结果一致，支持三药联合的临床潜力。目前，全球多中心3期试验IMbrave152/SKYSCRAPER-14(NCT05904886)已启动，进一步验证该方案的疗效与安全性。这一发现为HCC免疫治疗的优化提供了重要依据，有望推动TIGIT抑制剂成为未来联合治疗的新基石。
参考文献
Finn R S, Ryoo B Y, Hsu C H, et al. Tiragolumab in combination with atezolizumab and bevacizumab in patients with unresectable, locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma (MORPHEUS-Liver): a randomised, open-label, phase 1b–2, study[J]. The Lancet Oncology, 2025.
