导语：癌症代谢重编程研究已深入至细胞与微环境层面，但长期以来，学界对宿主整体代谢状态如何系统性影响肿瘤发展的认知存在显著空白。例如，宿主的遗传背景、代谢疾病(如肥胖、糖尿病)及衰老相关代谢变化如何与肿瘤形成动态互作网络，一直缺乏整合性研究框架。
2025年4月，Nature Reviews Cancer发表了一篇题为“Metabolic interplays between the tumour and the host shape the tumour macroenvironment”的文章，首次将研究视角从肿瘤局部微环境拓展至宿主宏观代谢系统，提出“肿瘤宏观环境”这一全新概念，强调宿主全身代谢状态(如循环营养物质、激素水平、器官功能)与肿瘤进展之间存在双向调控机制。
目前，传统癌症代谢研究多聚焦肿瘤细胞自身的代谢异常(如瓦博格效应)或局部微环境中的代谢竞争，却忽视了宿主系统性因素的关键作用。例如，肥胖患者中脂肪组织分泌的炎症因子如何通过血液循环重塑肿瘤代谢，或老龄化导致的器官代谢衰退如何为肿瘤转移提供土壤，这些问题尚未形成完整理论体系。
本文的亮点在于整合了宿主代谢的多维度数据，包括遗传、饮食、衰老、免疫等因素，揭示了宿主代谢不仅被动响应肿瘤生长，更通过主动调控营养供给、免疫功能和器官代谢稳态，形成促进或抑制肿瘤的系统性网络。特别值得关注的是，文中提出的“代谢共生”机制——肿瘤与宿主细胞通过代谢物交换形成协同生存策略，为开发靶向宿主代谢的癌症疗法提供了全新思路，如调控宿主脂质代谢或氨基酸供应可能成为潜在干预方向。
图1：宿主与癌症之间的动态代谢串扰影响患者预后
宿主代谢：肿瘤发生发展的“土壤构建者”与“生态调控者”
研究者系统梳理了宿主代谢通过多维度机制塑造肿瘤微环境与宏观环境的路径。在遗传与生理层面，宿主种系基因变异可通过影响代谢酶活性(如IDH1/2突变影响三羧酸循环)或激素稳态，奠定肿瘤发生的代谢基础。而衰老作为重要的宿主系统性因素，会导致多器官代谢重塑：老年小鼠脑内乳酸水平升高40%，NAD+含量下降35%，骨髓脂肪组织游离脂肪酸增加50%，这种代谢环境可通过激活肿瘤细胞PPARγ通路，促进乳腺癌脑转移定植(《Cancer Discov》2020年研究显示，老年宿主骨转移风险较年轻群体降低28%，但脑转移风险升高55%)。
生活方式相关代谢因素的影响更为显著。高脂饮食诱导的肥胖状态下，白色脂肪组织成纤维炎症祖细胞分泌IL-1、IL-6等促炎因子，使循环TNF-α水平升高2-3倍，不仅通过ROS诱导DNA突变，还可通过胰岛素抵抗使癌症风险增加45%(《Am J Pathol》2006年数据)。值得关注的是，脂肪细胞与肿瘤细胞的代谢共生机制：在乳腺癌小鼠模型中，肥胖脂肪细胞通过肌酸代谢为肿瘤提供高能磷酸化合物，使癌细胞脂肪酸活化效率提升60%，肿瘤体积较正常饮食组增大80%(《Cell Metab》2021年研究)。饮食结构的影响呈现显著组织特异性：地中海饮食通过增加不饱和脂肪酸摄入，使胃肠道癌症死亡率降低32%，而日本饮食模式与乳腺癌风险下降21%相关(2017年83队列Meta分析及2021年日本前瞻性研究)。
肿瘤代谢：宿主系统的“逆向劫持者”与“代谢紊乱引擎”
肿瘤对宿主代谢的系统性重塑体现在三大层面：首先是营养掠夺与代谢重编程，胰腺癌模型中，肿瘤细胞通过上调谷氨酰胺转运体SLC1A5，使血浆谷氨酰胺水平降低40%，导致效应T细胞功能抑制;其次是通过胞外囊泡传递代谢信号，黑色素瘤分泌的含棕榈酸外泌体可被肝脏Kupffer细胞摄取，诱导TNF-α分泌增加3倍，引发脂肪肝并使化疗毒性增强50%(《Nature》2023年研究);最具临床威胁的是癌症恶病质的代谢级联反应——肿瘤释放的GDF-15通过作用于大脑孤束核GFRAL受体，使患者食欲下降60%，骨骼肌分解速率提升3倍，临床试验显示抗GDF-15抗体ponsegromab可使患者体重增加3.2kg，活动水平改善40%(《N Eng l J Med》2024年III期数据)。
图2：宿主营养状态影响代谢宏观环境和组织微环境
在转移定植阶段，肿瘤细胞展现出惊人的代谢适应性。脑转移癌细胞可利用神经元释放的GABA合成蛋白质，并通过激活PHGDH酶增强丝氨酸从头合成，使核苷酸生成效率提升70%(《Cancer Discov》2020年研究);骨转移微环境中，破骨细胞分泌的多不饱和脂肪酸可激活肿瘤细胞NF-κB通路，使转移灶增殖速率提高45%(《Endocrinology》2017年数据)。值得关注的是“预转移生态位”的代谢priming机制：乳腺癌细胞通过外泌体miR-122抑制肺上皮细胞GLUT1表达，使局部葡萄糖浓度升高3倍，为转移细胞提供代谢优势(《Nat Cell Biol》2015年研究)。
图4：转移细胞的代谢重编程依赖于远处器官的局部环境
代谢-免疫互作：从机制解析到治疗靶点的转化路径
研究者深度解析了宿主代谢状态对免疫细胞功能的调控网络。在肥胖相关代谢紊乱中，饱和脂肪酸诱导M1型巨噬细胞极化，使其IL-6分泌增加4倍，同时抑制CD8+T细胞线粒体氧化磷酸化，导致免疫监视功能下降(《Nat Immunol》2024年研究)。与之相对，生酮饮食诱导的β-羟基丁酸可激活肿瘤细胞AMPK通路，使PD-L1蛋白降解速率提升50%，与PD-1抑制剂联用可使小鼠肿瘤体积缩小68%(《Mol Cell》2021年研究)。
图3：肿瘤与组织微环境的相互作用影响癌症代谢
氨基酸代谢竞争是代谢-免疫互作的核心机制之一。肿瘤细胞通过高表达ASCT2转运体，掠夺微环境中90%的亮氨酸，导致T细胞周期停滞于G1期(《Blood》2007年数据);而限制蛋氨酸摄入可使肿瘤细胞dNTP池减少55%，在胰腺癌模型中与吉西他滨联用使肿瘤生长抑制率提升至75%(《Nature》2019年研究，NCT05432976临床试验已入II期)。此外，锌代谢异常与免疫功能缺陷密切相关：缺锌状态下，NK细胞数量减少30%，吞噬功能下降40%，而补充锌剂可使老年癌症患者感染率降低28%(《Am J Clin Nutr》1998年及2008年临床数据)。
学术价值与临床转化：从“双向调控”到“代谢导向治疗”
本文的学术突破在于首次整合了“肿瘤微环境-宿主宏观代谢-系统免疫”的三维互作模型，提出“代谢共生”“宏观环境调控”等新理论，为解释肿瘤治疗耐药性提供了代谢视角——例如PI3K抑制剂单药治疗失败，正是由于其诱导的全身高血糖状态通过胰岛素反馈，使肿瘤细胞AKT通路重新激活(《Nature》2018年机制研究)。
在临床转化层面，文中提出三大干预方向：其一为宿主代谢状态评估，通过ALBI评分(白蛋白-胆红素指数)联合血小板计数，可提前6个月预测小细胞肺癌患者恶病质风险(《Sci Rep》2024年数据);其二为代谢调节药物重定位，GLP-1受体激动剂司美格鲁肽可恢复肥胖患者NK细胞干扰素-γ分泌能力(提升2.3倍)，与CAR-NK细胞疗法联用展现协同潜力(《Obesity》2023年研究);其三为精准饮食干预，针对携带MTAP缺失突变的肿瘤患者，蛋氨酸限制饮食可使肿瘤增殖速率降低40%，相关生物标志物检测已进入临床验证阶段。
总结
本文构建了“肿瘤-宿主代谢互作”的完整理论框架，揭示了宿主代谢不仅是肿瘤发展的背景，更是可干预的治疗靶点。核心发现包括宿主代谢通过营养供给、炎症调控和器官功能重塑影响肿瘤进程，肿瘤则通过系统性代谢紊乱如恶病质、免疫抑制强化自身生存优势。
临床治疗前，需综合评估患者代谢状态，如脂肪肝程度、循环细胞因子水平，制定个体化方案;针对肥胖患者可考虑GLP-1受体激动剂如司美格鲁肽，改善胰岛素抵抗并恢复NK细胞功能;生酮饮食联合免疫治疗或蛋氨酸限制联合化疗，可能通过代谢协同效应增强疗效;针对代谢综合征患者，监测肝脏代谢指标如ALBI评分，可预测癌症风险及恶病质发生。
未来研究需进一步解析代谢互作的时空异质性，例如不同癌种对宿主代谢干预的响应差异，以推动“代谢导向治疗”从理论走向临床实践。
参考文献
Altea-Manzano P, Decker-Farrell A, Janowitz T, et al. Metabolic interplays between the tumour and the host shape the tumour macroenvironment[J]. Nature Reviews Cancer, 2025: 1-19.
导语：癌症代谢重编程研究已深入至细胞与微环境层面，但长期以来，学界对宿主整体代谢状态如何系统性影响肿瘤发展的认知存在显著空白。例如，宿主的遗传背景、代谢疾病(如肥胖、糖尿病)及衰老相关代谢变化如何与肿瘤形成动态互作网络，一直缺乏整合性研究框架。
2025年4月，Nature Reviews Cancer发表了一篇题为“Metabolic interplays between the tumour and the host shape the tumour macroenvironment”的文章，首次将研究视角从肿瘤局部微环境拓展至宿主宏观代谢系统，提出“肿瘤宏观环境”这一全新概念，强调宿主全身代谢状态(如循环营养物质、激素水平、器官功能)与肿瘤进展之间存在双向调控机制。
目前，传统癌症代谢研究多聚焦肿瘤细胞自身的代谢异常(如瓦博格效应)或局部微环境中的代谢竞争，却忽视了宿主系统性因素的关键作用。例如，肥胖患者中脂肪组织分泌的炎症因子如何通过血液循环重塑肿瘤代谢，或老龄化导致的器官代谢衰退如何为肿瘤转移提供土壤，这些问题尚未形成完整理论体系。
本文的亮点在于整合了宿主代谢的多维度数据，包括遗传、饮食、衰老、免疫等因素，揭示了宿主代谢不仅被动响应肿瘤生长，更通过主动调控营养供给、免疫功能和器官代谢稳态，形成促进或抑制肿瘤的系统性网络。特别值得关注的是，文中提出的“代谢共生”机制——肿瘤与宿主细胞通过代谢物交换形成协同生存策略，为开发靶向宿主代谢的癌症疗法提供了全新思路，如调控宿主脂质代谢或氨基酸供应可能成为潜在干预方向。
图1：宿主与癌症之间的动态代谢串扰影响患者预后
宿主代谢：肿瘤发生发展的“土壤构建者”与“生态调控者”
研究者系统梳理了宿主代谢通过多维度机制塑造肿瘤微环境与宏观环境的路径。在遗传与生理层面，宿主种系基因变异可通过影响代谢酶活性(如IDH1/2突变影响三羧酸循环)或激素稳态，奠定肿瘤发生的代谢基础。而衰老作为重要的宿主系统性因素，会导致多器官代谢重塑：老年小鼠脑内乳酸水平升高40%，NAD+含量下降35%，骨髓脂肪组织游离脂肪酸增加50%，这种代谢环境可通过激活肿瘤细胞PPARγ通路，促进乳腺癌脑转移定植(《Cancer Discov》2020年研究显示，老年宿主骨转移风险较年轻群体降低28%，但脑转移风险升高55%)。
生活方式相关代谢因素的影响更为显著。高脂饮食诱导的肥胖状态下，白色脂肪组织成纤维炎症祖细胞分泌IL-1、IL-6等促炎因子，使循环TNF-α水平升高2-3倍，不仅通过ROS诱导DNA突变，还可通过胰岛素抵抗使癌症风险增加45%(《Am J Pathol》2006年数据)。值得关注的是，脂肪细胞与肿瘤细胞的代谢共生机制：在乳腺癌小鼠模型中，肥胖脂肪细胞通过肌酸代谢为肿瘤提供高能磷酸化合物，使癌细胞脂肪酸活化效率提升60%，肿瘤体积较正常饮食组增大80%(《Cell Metab》2021年研究)。饮食结构的影响呈现显著组织特异性：地中海饮食通过增加不饱和脂肪酸摄入，使胃肠道癌症死亡率降低32%，而日本饮食模式与乳腺癌风险下降21%相关(2017年83队列Meta分析及2021年日本前瞻性研究)。
肿瘤代谢：宿主系统的“逆向劫持者”与“代谢紊乱引擎”
肿瘤对宿主代谢的系统性重塑体现在三大层面：首先是营养掠夺与代谢重编程，胰腺癌模型中，肿瘤细胞通过上调谷氨酰胺转运体SLC1A5，使血浆谷氨酰胺水平降低40%，导致效应T细胞功能抑制;其次是通过胞外囊泡传递代谢信号，黑色素瘤分泌的含棕榈酸外泌体可被肝脏Kupffer细胞摄取，诱导TNF-α分泌增加3倍，引发脂肪肝并使化疗毒性增强50%(《Nature》2023年研究);最具临床威胁的是癌症恶病质的代谢级联反应——肿瘤释放的GDF-15通过作用于大脑孤束核GFRAL受体，使患者食欲下降60%，骨骼肌分解速率提升3倍，临床试验显示抗GDF-15抗体ponsegromab可使患者体重增加3.2kg，活动水平改善40%(《N Eng l J Med》2024年III期数据)。
图2：宿主营养状态影响代谢宏观环境和组织微环境
在转移定植阶段，肿瘤细胞展现出惊人的代谢适应性。脑转移癌细胞可利用神经元释放的GABA合成蛋白质，并通过激活PHGDH酶增强丝氨酸从头合成，使核苷酸生成效率提升70%(《Cancer Discov》2020年研究);骨转移微环境中，破骨细胞分泌的多不饱和脂肪酸可激活肿瘤细胞NF-κB通路，使转移灶增殖速率提高45%(《Endocrinology》2017年数据)。值得关注的是“预转移生态位”的代谢priming机制：乳腺癌细胞通过外泌体miR-122抑制肺上皮细胞GLUT1表达，使局部葡萄糖浓度升高3倍，为转移细胞提供代谢优势(《Nat Cell Biol》2015年研究)。
图4：转移细胞的代谢重编程依赖于远处器官的局部环境
代谢-免疫互作：从机制解析到治疗靶点的转化路径
研究者深度解析了宿主代谢状态对免疫细胞功能的调控网络。在肥胖相关代谢紊乱中，饱和脂肪酸诱导M1型巨噬细胞极化，使其IL-6分泌增加4倍，同时抑制CD8+T细胞线粒体氧化磷酸化，导致免疫监视功能下降(《Nat Immunol》2024年研究)。与之相对，生酮饮食诱导的β-羟基丁酸可激活肿瘤细胞AMPK通路，使PD-L1蛋白降解速率提升50%，与PD-1抑制剂联用可使小鼠肿瘤体积缩小68%(《Mol Cell》2021年研究)。
图3：肿瘤与组织微环境的相互作用影响癌症代谢
氨基酸代谢竞争是代谢-免疫互作的核心机制之一。肿瘤细胞通过高表达ASCT2转运体，掠夺微环境中90%的亮氨酸，导致T细胞周期停滞于G1期(《Blood》2007年数据);而限制蛋氨酸摄入可使肿瘤细胞dNTP池减少55%，在胰腺癌模型中与吉西他滨联用使肿瘤生长抑制率提升至75%(《Nature》2019年研究，NCT05432976临床试验已入II期)。此外，锌代谢异常与免疫功能缺陷密切相关：缺锌状态下，NK细胞数量减少30%，吞噬功能下降40%，而补充锌剂可使老年癌症患者感染率降低28%(《Am J Clin Nutr》1998年及2008年临床数据)。
学术价值与临床转化：从“双向调控”到“代谢导向治疗”
本文的学术突破在于首次整合了“肿瘤微环境-宿主宏观代谢-系统免疫”的三维互作模型，提出“代谢共生”“宏观环境调控”等新理论，为解释肿瘤治疗耐药性提供了代谢视角——例如PI3K抑制剂单药治疗失败，正是由于其诱导的全身高血糖状态通过胰岛素反馈，使肿瘤细胞AKT通路重新激活(《Nature》2018年机制研究)。
在临床转化层面，文中提出三大干预方向：其一为宿主代谢状态评估，通过ALBI评分(白蛋白-胆红素指数)联合血小板计数，可提前6个月预测小细胞肺癌患者恶病质风险(《Sci Rep》2024年数据);其二为代谢调节药物重定位，GLP-1受体激动剂司美格鲁肽可恢复肥胖患者NK细胞干扰素-γ分泌能力(提升2.3倍)，与CAR-NK细胞疗法联用展现协同潜力(《Obesity》2023年研究);其三为精准饮食干预，针对携带MTAP缺失突变的肿瘤患者，蛋氨酸限制饮食可使肿瘤增殖速率降低40%，相关生物标志物检测已进入临床验证阶段。
总结
本文构建了“肿瘤-宿主代谢互作”的完整理论框架，揭示了宿主代谢不仅是肿瘤发展的背景，更是可干预的治疗靶点。核心发现包括宿主代谢通过营养供给、炎症调控和器官功能重塑影响肿瘤进程，肿瘤则通过系统性代谢紊乱如恶病质、免疫抑制强化自身生存优势。
临床治疗前，需综合评估患者代谢状态，如脂肪肝程度、循环细胞因子水平，制定个体化方案;针对肥胖患者可考虑GLP-1受体激动剂如司美格鲁肽，改善胰岛素抵抗并恢复NK细胞功能;生酮饮食联合免疫治疗或蛋氨酸限制联合化疗，可能通过代谢协同效应增强疗效;针对代谢综合征患者，监测肝脏代谢指标如ALBI评分，可预测癌症风险及恶病质发生。
未来研究需进一步解析代谢互作的时空异质性，例如不同癌种对宿主代谢干预的响应差异，以推动“代谢导向治疗”从理论走向临床实践。
参考文献
Altea-Manzano P, Decker-Farrell A, Janowitz T, et al. Metabolic interplays between the tumour and the host shape the tumour macroenvironment[J]. Nature Reviews Cancer, 2025: 1-19.
