导语：在人体中，铜作为一种重要的微量元素，参与众多生理过程。但铜与肿瘤之间的关系却一直是医学领域的研究热点与难点。肿瘤细胞常常会改变自身的铜代谢调节网络，以满足其快速增殖、转移等需求，这种现象被称为 “铜增生”。与此同时，过量的铜又会引发一种独特的细胞死亡方式 ——“铜死亡”。这两种看似矛盾的现象，背后隐藏着怎样的机制，一直是科研人员想要解开的谜题。
铜与肿瘤关系复杂难明?调节铜代谢或成抗癌新方向!
目前，铜在肿瘤发生、发展过程中的具体作用机制尚未完全明确，在肿瘤免疫等方面的研究更是少之又少。而且现有的针对铜代谢的治疗手段，无论是铜螯合剂还是铜离子载体，都存在着特异性不足、副作用大等问题。 2025 年，Cancer Communications杂志发表了一篇题为 “Cuproplasia and cuproptosis, two sides of the coin” 的文章，深入探讨了铜增生和铜死亡的潜在机制，还总结了针对这两种现象的化学治疗方法，为肿瘤治疗开辟了新的思路，有望成为攻克肿瘤难题的关键突破点。
铜代谢如何影响肿瘤进程?调节铜水平能否成为抗癌关键?
在肿瘤的发展过程中，铜代谢起着至关重要的作用，肿瘤细胞通过多种机制调节铜代谢，以满足自身生长、增殖和转移的需求。同时，基于铜代谢的特点开发的治疗策略，为肿瘤治疗带来了新的希望。
图 1 铜的运输、代谢和稳态
铜促进肿瘤发展的多面性：肿瘤细胞会通过调节与铜相关的蛋白来增加细胞内铜离子水平，进而推动肿瘤的生长和转移。在肿瘤增殖方面，ATOX1 能以铜依赖的方式转运至细胞核，结合 Cyclin D1 启动子，使该蛋白表达上升，加速肿瘤细胞增殖;SOD1 作为关键铜酶，参与肿瘤细胞的核糖体生物合成过程，对肿瘤增殖意义重大 。研究发现，在非小细胞肺癌中，突变的 K-RAS 驱动 SOD1 核定位，其与 PeBoW 复合物相互作用，促进 60S 核糖体亚基成熟，推动细胞增殖。
铜在肿瘤能量代谢中的作用：肿瘤细胞的快速生长需要大量能量，铜在其中扮演了关键角色。铜作为线粒体细胞色素 c 氧化酶(CcO)的辅助因子，参与线粒体呼吸和 ATP 合成，满足肿瘤细胞的高能量需求。研究表明，肿瘤组织中 CTR1 表达上调，促进铜摄取，进而刺激 GLUT1、PKM 等基因转录，增强肿瘤细胞能量代谢。如在肝癌中，C-MYC 可结合 CTR1 启动子，促使 CTR1 和 c-MYC 蛋白水平在疾病进展过程中逐渐升高，敲除 CTR1 会阻碍肿瘤细胞增殖和代谢。
铜对致癌信号通路的影响：铜能够激活多条致癌信号通路。它可以直接结合并激活 EGFR 和 MET 信号通路，在无相应配体时启动受体酪氨酸激酶介导的信号转导，促进肿瘤发生;还参与调节 BRAF - MEK - ERK 信号通路，影响肿瘤的发生和发展。例如，在黑色素瘤等肿瘤中，BRAF(V600E)突变激活 MAPK通路，而升高的细胞质铜可通过上调 CTR1 直接激活MEK1/2，增强 ERK1/2 的磷酸化，推动肿瘤发展。此外，铜还能影响 Notch 信号通路，促进前列腺癌细胞的侵袭。
铜与肿瘤其他进程的关联：在肿瘤的多个进程中，铜都发挥着作用。在自噬方面，铜与 ULK1/2 相互作用，促进自噬体形成，维持肿瘤细胞的生存和增殖，如在KRASG12D 驱动的肺腺癌中;在血管生成中，铜可激活 NF-κB 和 HIF-1，促进血管内皮生长因子(VEGF)等促血管生成因子的表达，当内皮细胞暴露于 100 µmol/L 铜时，其迁移和增殖能力显著增强;在转移过程中，铜结合并激活赖氨酰氧化酶(LOX)，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，在小鼠乳腺癌模型中，沉默 ATP7A 会抑制 LOX 活性，阻碍肿瘤转移;在炎症方面，铜信号可促使炎症巨噬细胞产生过氧化氢，促进炎症和肿瘤进展;在化疗耐药方面，铜通过多种机制影响铂类药物的疗效，如高铜水平会降低 CTR1 表达，减少铂类药物摄取，同时激活 Wnt/β - catenin 通路，增加铂类药物外排。
图 2 肿瘤与铜之间的相互作用
铜死亡的发现与机制：铜死亡是一种新发现的细胞死亡方式。2022年，Tsvetkov 等人首次详细阐述了其机制：铜离子载体将过量铜转运至线粒体，铜在其中被还原为 Cu (I)，Cu (I) 会导致线粒体中脂酰化蛋白聚集，同时削弱铁硫簇蛋白，最终引发细胞死亡。研究发现，FDX1 在铜死亡过程中起着关键作用，它不仅参与 Cu (I) 的转化，还能促进线粒体蛋白的脂酰化。此外，通过 CRISPR-Cas9 敲除筛选，确定了多个与铜死亡相关的基因，如 LIAS、LIPT1 等，同时发现 CDKN2A、GLS等基因与铜死亡敏感性呈负相关。
图 3 铜死亡机制
基于铜代谢的肿瘤治疗策略：针对铜代谢在肿瘤中的作用，目前主要有两种治疗策略。一是使用铜螯合剂，如四硫代钼酸盐(TTM)、青霉胺(DPEN)等，通过降低肿瘤细胞内铜含量来抑制肿瘤生长和血管生成。在动物模型和临床试验中，TTM 已显示出良好的抗肿瘤效果，在治疗恶性胸膜间皮瘤的 II 期临床试验中，TTM 表现出抗血管生成作用且毒性较小。二是利用铜离子载体，如二硫代氨基甲酸盐(DSF)和依西美坦(ES)，诱导肿瘤细胞发生铜死亡。DSF 原本用于治疗酒精中毒，近年来发现其具有抗肿瘤潜力，在治疗胶质母细胞瘤的 I 期临床试验中，DSF 与替莫唑胺联合使用，不仅安全，还能提高患者的无进展生存期。ES 则在增强紫杉类药物抗肿瘤效果方面表现出一定潜力，在治疗晚期黑色素瘤的 II 期临床试验中，ES 联合紫杉醇使患者的无进展生存期翻倍，但在 III 期临床试验中未达到预期终点 。这些治疗策略为肿瘤治疗提供了新的方向，但仍面临特异性不足、副作用等问题，需要进一步研究优化。
总结
这篇综述全面且深入地阐述了铜代谢与肿瘤之间千丝万缕的联系。一方面，肿瘤细胞通过调节铜代谢来促进自身的生长、增殖和转移，这让我们认识到铜在肿瘤发展过程中的重要推动作用;另一方面，过量的铜又能引发铜死亡，为肿瘤治疗提供了新的靶点和方向。
从临床角度来看，这篇综述具有重要的启发意义。首先，它为肿瘤的诊断和治疗提供了新的生物标志物和潜在的治疗靶点。例如，通过检测肿瘤组织中铜相关蛋白的表达水平，可能有助于更准确地判断肿瘤的恶性程度和预后。其次，针对铜代谢的治疗策略，无论是铜螯合剂还是铜离子载体，虽然目前还存在一些问题，但已经在临床前研究和临床试验中展现出了一定的潜力。未来，通过进一步优化这些治疗策略，提高其特异性和安全性，有望为肿瘤患者带来更有效的治疗方案。
参考文献
Lu K, Wijaya C S, Yao Q, et al. Cuproplasia and cuproptosis, two sides of the coin[J]. Cancer Communications, 2025.
导语：在人体中，铜作为一种重要的微量元素，参与众多生理过程。但铜与肿瘤之间的关系却一直是医学领域的研究热点与难点。肿瘤细胞常常会改变自身的铜代谢调节网络，以满足其快速增殖、转移等需求，这种现象被称为 “铜增生”。与此同时，过量的铜又会引发一种独特的细胞死亡方式 ——“铜死亡”。这两种看似矛盾的现象，背后隐藏着怎样的机制，一直是科研人员想要解开的谜题。
铜与肿瘤关系复杂难明?调节铜代谢或成抗癌新方向!
目前，铜在肿瘤发生、发展过程中的具体作用机制尚未完全明确，在肿瘤免疫等方面的研究更是少之又少。而且现有的针对铜代谢的治疗手段，无论是铜螯合剂还是铜离子载体，都存在着特异性不足、副作用大等问题。 2025 年，Cancer Communications杂志发表了一篇题为 “Cuproplasia and cuproptosis, two sides of the coin” 的文章，深入探讨了铜增生和铜死亡的潜在机制，还总结了针对这两种现象的化学治疗方法，为肿瘤治疗开辟了新的思路，有望成为攻克肿瘤难题的关键突破点。
铜代谢如何影响肿瘤进程?调节铜水平能否成为抗癌关键?
在肿瘤的发展过程中，铜代谢起着至关重要的作用，肿瘤细胞通过多种机制调节铜代谢，以满足自身生长、增殖和转移的需求。同时，基于铜代谢的特点开发的治疗策略，为肿瘤治疗带来了新的希望。
图 1 铜的运输、代谢和稳态
铜促进肿瘤发展的多面性：肿瘤细胞会通过调节与铜相关的蛋白来增加细胞内铜离子水平，进而推动肿瘤的生长和转移。在肿瘤增殖方面，ATOX1 能以铜依赖的方式转运至细胞核，结合 Cyclin D1 启动子，使该蛋白表达上升，加速肿瘤细胞增殖;SOD1 作为关键铜酶，参与肿瘤细胞的核糖体生物合成过程，对肿瘤增殖意义重大 。研究发现，在非小细胞肺癌中，突变的 K-RAS 驱动 SOD1 核定位，其与 PeBoW 复合物相互作用，促进 60S 核糖体亚基成熟，推动细胞增殖。
铜在肿瘤能量代谢中的作用：肿瘤细胞的快速生长需要大量能量，铜在其中扮演了关键角色。铜作为线粒体细胞色素 c 氧化酶(CcO)的辅助因子，参与线粒体呼吸和 ATP 合成，满足肿瘤细胞的高能量需求。研究表明，肿瘤组织中 CTR1 表达上调，促进铜摄取，进而刺激 GLUT1、PKM 等基因转录，增强肿瘤细胞能量代谢。如在肝癌中，C-MYC 可结合 CTR1 启动子，促使 CTR1 和 c-MYC 蛋白水平在疾病进展过程中逐渐升高，敲除 CTR1 会阻碍肿瘤细胞增殖和代谢。
铜对致癌信号通路的影响：铜能够激活多条致癌信号通路。它可以直接结合并激活 EGFR 和 MET 信号通路，在无相应配体时启动受体酪氨酸激酶介导的信号转导，促进肿瘤发生;还参与调节 BRAF - MEK - ERK 信号通路，影响肿瘤的发生和发展。例如，在黑色素瘤等肿瘤中，BRAF(V600E)突变激活 MAPK通路，而升高的细胞质铜可通过上调 CTR1 直接激活MEK1/2，增强 ERK1/2 的磷酸化，推动肿瘤发展。此外，铜还能影响 Notch 信号通路，促进前列腺癌细胞的侵袭。
铜与肿瘤其他进程的关联：在肿瘤的多个进程中，铜都发挥着作用。在自噬方面，铜与 ULK1/2 相互作用，促进自噬体形成，维持肿瘤细胞的生存和增殖，如在KRASG12D 驱动的肺腺癌中;在血管生成中，铜可激活 NF-κB 和 HIF-1，促进血管内皮生长因子(VEGF)等促血管生成因子的表达，当内皮细胞暴露于 100 µmol/L 铜时，其迁移和增殖能力显著增强;在转移过程中，铜结合并激活赖氨酰氧化酶(LOX)，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，在小鼠乳腺癌模型中，沉默 ATP7A 会抑制 LOX 活性，阻碍肿瘤转移;在炎症方面，铜信号可促使炎症巨噬细胞产生过氧化氢，促进炎症和肿瘤进展;在化疗耐药方面，铜通过多种机制影响铂类药物的疗效，如高铜水平会降低 CTR1 表达，减少铂类药物摄取，同时激活 Wnt/β - catenin 通路，增加铂类药物外排。
图 2 肿瘤与铜之间的相互作用
铜死亡的发现与机制：铜死亡是一种新发现的细胞死亡方式。2022年，Tsvetkov 等人首次详细阐述了其机制：铜离子载体将过量铜转运至线粒体，铜在其中被还原为 Cu (I)，Cu (I) 会导致线粒体中脂酰化蛋白聚集，同时削弱铁硫簇蛋白，最终引发细胞死亡。研究发现，FDX1 在铜死亡过程中起着关键作用，它不仅参与 Cu (I) 的转化，还能促进线粒体蛋白的脂酰化。此外，通过 CRISPR-Cas9 敲除筛选，确定了多个与铜死亡相关的基因，如 LIAS、LIPT1 等，同时发现 CDKN2A、GLS等基因与铜死亡敏感性呈负相关。
图 3 铜死亡机制
基于铜代谢的肿瘤治疗策略：针对铜代谢在肿瘤中的作用，目前主要有两种治疗策略。一是使用铜螯合剂，如四硫代钼酸盐(TTM)、青霉胺(DPEN)等，通过降低肿瘤细胞内铜含量来抑制肿瘤生长和血管生成。在动物模型和临床试验中，TTM 已显示出良好的抗肿瘤效果，在治疗恶性胸膜间皮瘤的 II 期临床试验中，TTM 表现出抗血管生成作用且毒性较小。二是利用铜离子载体，如二硫代氨基甲酸盐(DSF)和依西美坦(ES)，诱导肿瘤细胞发生铜死亡。DSF 原本用于治疗酒精中毒，近年来发现其具有抗肿瘤潜力，在治疗胶质母细胞瘤的 I 期临床试验中，DSF 与替莫唑胺联合使用，不仅安全，还能提高患者的无进展生存期。ES 则在增强紫杉类药物抗肿瘤效果方面表现出一定潜力，在治疗晚期黑色素瘤的 II 期临床试验中，ES 联合紫杉醇使患者的无进展生存期翻倍，但在 III 期临床试验中未达到预期终点 。这些治疗策略为肿瘤治疗提供了新的方向，但仍面临特异性不足、副作用等问题，需要进一步研究优化。
总结
这篇综述全面且深入地阐述了铜代谢与肿瘤之间千丝万缕的联系。一方面，肿瘤细胞通过调节铜代谢来促进自身的生长、增殖和转移，这让我们认识到铜在肿瘤发展过程中的重要推动作用;另一方面，过量的铜又能引发铜死亡，为肿瘤治疗提供了新的靶点和方向。
从临床角度来看，这篇综述具有重要的启发意义。首先，它为肿瘤的诊断和治疗提供了新的生物标志物和潜在的治疗靶点。例如，通过检测肿瘤组织中铜相关蛋白的表达水平，可能有助于更准确地判断肿瘤的恶性程度和预后。其次，针对铜代谢的治疗策略，无论是铜螯合剂还是铜离子载体，虽然目前还存在一些问题，但已经在临床前研究和临床试验中展现出了一定的潜力。未来，通过进一步优化这些治疗策略，提高其特异性和安全性，有望为肿瘤患者带来更有效的治疗方案。
参考文献
Lu K, Wijaya C S, Yao Q, et al. Cuproplasia and cuproptosis, two sides of the coin[J]. Cancer Communications, 2025.
