研究背景
尽管炎症性肠病目前已有多种治疗方法，但大多数仅能暂时缓解症状，难以根治。近年来，越来越多的研究表明，肠道微生物群及其代谢产物在IBD的发生和发展中起着重要作用，尤其是胆汁酸(BAs)的代谢失调与IBD密切相关。
2025年4月，Nature Communications杂志发表了一篇题为“Balance between bile acid conjugation and hydrolysis activity can alter outcomes of gut inflammation”的文章，深入探讨了胆汁酸结合与水解活性之间的平衡对肠道炎症的影响，为IBD的治疗提供了新的思路和潜在靶点。
研究方法
本研究是一项基于动物模型的实验研究，旨在探讨胆汁酸结合酶(Bile Acid-CoA: Amino Acid N-Acyltransferase, BAAT)在肠道炎症中的作用及其潜在机制。研究主要利用BAAT基因敲除(Baat−/−)小鼠模型，分为对照组(HC组)和DSS诱导的结肠炎模型组(DSS组)，通过给予2.5% DSS处理7天来诱导结肠炎。为进一步探究胆汁酸结合对炎症的影响，研究者在Baat−/−小鼠中进行胆酸(TCA)补充实验，分为对照组、TCA补充组、DSS处理组和DSS+TCA处理组。DSS处理组的小鼠给予2.5% DSS处理6天，随后恢复普通饮水7天，而TCA补充组的小鼠则在饲料中添加0.3% TCA。此外，研究者还对野生型C57BL/6J小鼠进行TCA或谷氨酰胆酸(GluCA)补充实验，分为对照组、DSS组、DSS+TCA组和DSS+GluCA组，通过花生酱喂养法在DSS处理的第10天开始给予相应胆汁酸补充，持续7天。通过这些分组及干预措施，研究者系统地评估了胆汁酸代谢在肠道炎症中的作用。
研究结果
AAT基因敲除小鼠在DSS诱导的结肠炎中表现出更严重的病理特征在DSS诱导的结肠炎模型中，BAAT基因敲除(Baat−/−)小鼠相较于野生型(WT)小鼠表现出更严重的病理特征。具体而言，Baat−/−小鼠在DSS处理后的体重下降更为显著，体重损失率比WT小鼠高出约25%(P<0.05)。此外，Baat−/−小鼠的DAI评分也显著更高(P<0.05)，表明其炎症反应更为严重。结肠长度测量结果显示，Baat−/−小鼠的结肠长度比WT小鼠缩短了约20%(P<0.05)，这进一步证实了其更严重的病理特征。然而，在组织学评分方面，两组之间并未观察到显著差异(图1)，这表明病理学变化主要体现在整体炎症反应和组织结构的宏观变化上，而非细胞水平的细微差异。
图1 DSS诱导结肠炎野生型和KO小鼠比较
TCA补充显著改善Baat−/−小鼠的结肠炎症状为了探究胆汁酸结合在肠道炎症中的潜在保护作用，研究者对Baat−/−小鼠进行了TCA补充实验。结果显示，TCA补充显著缓解了DSS诱导的结肠炎症状。具体而言，TCA补充组小鼠在DSS处理后的体重下降速度明显减缓(图2)，体重恢复速度比未补充TCA的DSS处理组小鼠快约30%(P<0.05)。此外，TCA补充还显著增加了小鼠的结肠长度(P<0.05)，使其比未补充TCA的DSS处理组小鼠的结肠长度增加了约15%。脾指数(脾重/体重组)在TCA补充组中也显著降低(P<0.05)，表明炎症反应得到了有效抑制。
组织学分析进一步揭示了TCA补充对肠道黏膜屏障功能的保护作用。TCA补充组小鼠的杯状细胞数量显著增加(P=0.062)，黏液层厚度恢复，紧密连接蛋白ZO-1的蛋白表达水平显著提高(P<0.05)。这些结果表明，TCA补充通过增强肠道黏膜屏障的完整性，减轻了DSS诱导的结肠炎病理特征。这一发现不仅揭示了胆汁酸结合在缓解肠道炎症中的潜在机制，还为开发基于胆汁酸代谢调节的IBD治疗策略提供了重要依据。
图2 DSS诱导结肠炎时，补充0.3%牛磺酸结合胆酸的Baat−/−KO小鼠
TCA补充调节肠道微生物组和胆汁酸代谢研究还发现，TCA补充对肠道微生物组和胆汁酸代谢产生了显著影响。16S rRNA基因测序结果显示，DSS处理显著降低了小鼠肠道微生物组的α多样性(Shannon指数降低约30%，P<0.05)，而TCA补充则在一定程度上恢复了微生物组的多样性(与DSS组相比，DSS-TCA组的Shannon指数增加约20%，P<0.05)。主坐标分析(PCoA)表明，TCA补充组的微生物组结构更接近未处理的对照组(PERMANOVA分析，P<0.05)。特别是在DSS处理下，TCA补充显著增加了Akkermansia属细菌的相对丰度(图3，P=0.28)，尽管未达到统计学显著性，但这一趋势表明TCA可能通过调节微生物组来改善肠道炎症。
代谢组学分析进一步揭示了TCA补充对胆汁酸代谢的影响。在DSS处理下，TCA补充显著增加了次级胆汁酸(如脱氧胆酸Deoxycholic Acid, DCA)的丰度(P<0.05)，同时降低了宿主产生的甲硫氨酸结合胆汁酸(如CA-MCY、CA-MCYO、CA-MCYO2)的水平(P<0.05)。这些结果表明，TCA在肠道中被微生物水解后，能够调节胆汁酸的代谢平衡，从而对肠道炎症产生积极影响。此外，TCA补充还显著增加了胆汁酸相关受体FXR和TGR5的mRNA表达水平(P<0.05)，这进一步支持了其通过调节胆汁酸信号通路来缓解肠道炎症的机制。
图3 补充0.3%牛磺酸结合胆汁酸的Baat−/−KO小鼠dss诱导溃疡性结肠炎，改变微生物组、代谢组和胆汁酸谱
肠道细菌对胆汁酸的水解能力存在显著差异为了深入理解胆汁酸代谢在肠道炎症中的作用机制，研究者评估了17种肠道细菌对不同结合胆汁酸(包括TCA、GCA和多种微生物结合胆汁酸)的水解能力。结果显示，不同细菌对胆汁酸的水解能力存在显著差异。例如，Enterococcus faecalis、Lactiplantibacillus plantarum、Clostridium perfringens和Enterocloster bolteae等细菌对TCA和GCA的水解能力较强，而Ruminococcus gnavus和Enterocloster clostridioformis等细菌的水解能力较弱。此外，TCA和GCA等小氨基酸结合的胆汁酸更容易被水解，而GluCA和ThrCA等较大氨基酸结合的胆汁酸则更难被水解。这些发现表明，肠道微生物群的组成和功能多样性在胆汁酸代谢中起着关键作用。
IBD患者中胆汁盐水解酶(BSH)的多样性显著降低通过对IBD患者和健康对照组的宏基因组数据进行分析，研究者发现IBD患者中胆汁盐水解酶(BSH)的多样性显著降低(Shannon指数降低约40%，P<0.05)，且BSH的相对丰度也显著减少(P<0.05)。特别是来自Lachnospiraceae科的BSH在CD患者中显著减少，而Ruminococcus gnavus和Enterocloster clostridioformis的BSH则有所增加。这些结果表明，IBD患者中胆汁酸代谢失调可能与特定肠道微生物的BSH活性改变有关。
总结
本研究通过动物模型和体外实验，揭示了胆汁酸结合与水解活性之间的平衡对肠道炎症的影响。研究结果表明，TCA补充能够通过改善肠道黏膜屏障功能和调节微生物组结构来缓解DSS诱导的结肠炎。此外，研究还发现肠道微生物群的BSH活性在胆汁酸代谢中起着关键作用，且IBD患者中BSH的多样性和丰度显著降低。这些发现不仅为理解IBD的发病机制提供了新的视角，还为开发基于胆汁酸代谢调节的新型治疗方法提供了理论依据。与以往研究相比，本研究的独特之处在于系统地评估了胆汁酸结合与水解活性之间的平衡对肠道炎症的影响，并揭示了肠道微生物群在这一过程中的重要作用。未来的研究可以进一步探索胆汁酸代谢调节在IBD治疗中的应用潜力，以及开发针对特定BSH的微生物干预策略。
参考文献
FU Y, GUZIOR DV, OKROS M, et al. Balance between bile acid conjugation and hydrolysis activity can alter outcomes of gut inflammation[J]. Nat Commun, 2025;16(1):3434. DOI: 10.1038/s41467-025-58649-x .
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研究背景
尽管炎症性肠病目前已有多种治疗方法，但大多数仅能暂时缓解症状，难以根治。近年来，越来越多的研究表明，肠道微生物群及其代谢产物在IBD的发生和发展中起着重要作用，尤其是胆汁酸(BAs)的代谢失调与IBD密切相关。
2025年4月，Nature Communications杂志发表了一篇题为“Balance between bile acid conjugation and hydrolysis activity can alter outcomes of gut inflammation”的文章，深入探讨了胆汁酸结合与水解活性之间的平衡对肠道炎症的影响，为IBD的治疗提供了新的思路和潜在靶点。
研究方法
本研究是一项基于动物模型的实验研究，旨在探讨胆汁酸结合酶(Bile Acid-CoA: Amino Acid N-Acyltransferase, BAAT)在肠道炎症中的作用及其潜在机制。研究主要利用BAAT基因敲除(Baat−/−)小鼠模型，分为对照组(HC组)和DSS诱导的结肠炎模型组(DSS组)，通过给予2.5% DSS处理7天来诱导结肠炎。为进一步探究胆汁酸结合对炎症的影响，研究者在Baat−/−小鼠中进行胆酸(TCA)补充实验，分为对照组、TCA补充组、DSS处理组和DSS+TCA处理组。DSS处理组的小鼠给予2.5% DSS处理6天，随后恢复普通饮水7天，而TCA补充组的小鼠则在饲料中添加0.3% TCA。此外，研究者还对野生型C57BL/6J小鼠进行TCA或谷氨酰胆酸(GluCA)补充实验，分为对照组、DSS组、DSS+TCA组和DSS+GluCA组，通过花生酱喂养法在DSS处理的第10天开始给予相应胆汁酸补充，持续7天。通过这些分组及干预措施，研究者系统地评估了胆汁酸代谢在肠道炎症中的作用。
研究结果
AAT基因敲除小鼠在DSS诱导的结肠炎中表现出更严重的病理特征在DSS诱导的结肠炎模型中，BAAT基因敲除(Baat−/−)小鼠相较于野生型(WT)小鼠表现出更严重的病理特征。具体而言，Baat−/−小鼠在DSS处理后的体重下降更为显著，体重损失率比WT小鼠高出约25%(P<0.05)。此外，Baat−/−小鼠的DAI评分也显著更高(P<0.05)，表明其炎症反应更为严重。结肠长度测量结果显示，Baat−/−小鼠的结肠长度比WT小鼠缩短了约20%(P<0.05)，这进一步证实了其更严重的病理特征。然而，在组织学评分方面，两组之间并未观察到显著差异(图1)，这表明病理学变化主要体现在整体炎症反应和组织结构的宏观变化上，而非细胞水平的细微差异。
图1 DSS诱导结肠炎野生型和KO小鼠比较
TCA补充显著改善Baat−/−小鼠的结肠炎症状为了探究胆汁酸结合在肠道炎症中的潜在保护作用，研究者对Baat−/−小鼠进行了TCA补充实验。结果显示，TCA补充显著缓解了DSS诱导的结肠炎症状。具体而言，TCA补充组小鼠在DSS处理后的体重下降速度明显减缓(图2)，体重恢复速度比未补充TCA的DSS处理组小鼠快约30%(P<0.05)。此外，TCA补充还显著增加了小鼠的结肠长度(P<0.05)，使其比未补充TCA的DSS处理组小鼠的结肠长度增加了约15%。脾指数(脾重/体重组)在TCA补充组中也显著降低(P<0.05)，表明炎症反应得到了有效抑制。
组织学分析进一步揭示了TCA补充对肠道黏膜屏障功能的保护作用。TCA补充组小鼠的杯状细胞数量显著增加(P=0.062)，黏液层厚度恢复，紧密连接蛋白ZO-1的蛋白表达水平显著提高(P<0.05)。这些结果表明，TCA补充通过增强肠道黏膜屏障的完整性，减轻了DSS诱导的结肠炎病理特征。这一发现不仅揭示了胆汁酸结合在缓解肠道炎症中的潜在机制，还为开发基于胆汁酸代谢调节的IBD治疗策略提供了重要依据。
图2 DSS诱导结肠炎时，补充0.3%牛磺酸结合胆酸的Baat−/−KO小鼠
TCA补充调节肠道微生物组和胆汁酸代谢研究还发现，TCA补充对肠道微生物组和胆汁酸代谢产生了显著影响。16S rRNA基因测序结果显示，DSS处理显著降低了小鼠肠道微生物组的α多样性(Shannon指数降低约30%，P<0.05)，而TCA补充则在一定程度上恢复了微生物组的多样性(与DSS组相比，DSS-TCA组的Shannon指数增加约20%，P<0.05)。主坐标分析(PCoA)表明，TCA补充组的微生物组结构更接近未处理的对照组(PERMANOVA分析，P<0.05)。特别是在DSS处理下，TCA补充显著增加了Akkermansia属细菌的相对丰度(图3，P=0.28)，尽管未达到统计学显著性，但这一趋势表明TCA可能通过调节微生物组来改善肠道炎症。
代谢组学分析进一步揭示了TCA补充对胆汁酸代谢的影响。在DSS处理下，TCA补充显著增加了次级胆汁酸(如脱氧胆酸Deoxycholic Acid, DCA)的丰度(P<0.05)，同时降低了宿主产生的甲硫氨酸结合胆汁酸(如CA-MCY、CA-MCYO、CA-MCYO2)的水平(P<0.05)。这些结果表明，TCA在肠道中被微生物水解后，能够调节胆汁酸的代谢平衡，从而对肠道炎症产生积极影响。此外，TCA补充还显著增加了胆汁酸相关受体FXR和TGR5的mRNA表达水平(P<0.05)，这进一步支持了其通过调节胆汁酸信号通路来缓解肠道炎症的机制。
图3 补充0.3%牛磺酸结合胆汁酸的Baat−/−KO小鼠dss诱导溃疡性结肠炎，改变微生物组、代谢组和胆汁酸谱
肠道细菌对胆汁酸的水解能力存在显著差异为了深入理解胆汁酸代谢在肠道炎症中的作用机制，研究者评估了17种肠道细菌对不同结合胆汁酸(包括TCA、GCA和多种微生物结合胆汁酸)的水解能力。结果显示，不同细菌对胆汁酸的水解能力存在显著差异。例如，Enterococcus faecalis、Lactiplantibacillus plantarum、Clostridium perfringens和Enterocloster bolteae等细菌对TCA和GCA的水解能力较强，而Ruminococcus gnavus和Enterocloster clostridioformis等细菌的水解能力较弱。此外，TCA和GCA等小氨基酸结合的胆汁酸更容易被水解，而GluCA和ThrCA等较大氨基酸结合的胆汁酸则更难被水解。这些发现表明，肠道微生物群的组成和功能多样性在胆汁酸代谢中起着关键作用。
IBD患者中胆汁盐水解酶(BSH)的多样性显著降低通过对IBD患者和健康对照组的宏基因组数据进行分析，研究者发现IBD患者中胆汁盐水解酶(BSH)的多样性显著降低(Shannon指数降低约40%，P<0.05)，且BSH的相对丰度也显著减少(P<0.05)。特别是来自Lachnospiraceae科的BSH在CD患者中显著减少，而Ruminococcus gnavus和Enterocloster clostridioformis的BSH则有所增加。这些结果表明，IBD患者中胆汁酸代谢失调可能与特定肠道微生物的BSH活性改变有关。
总结
本研究通过动物模型和体外实验，揭示了胆汁酸结合与水解活性之间的平衡对肠道炎症的影响。研究结果表明，TCA补充能够通过改善肠道黏膜屏障功能和调节微生物组结构来缓解DSS诱导的结肠炎。此外，研究还发现肠道微生物群的BSH活性在胆汁酸代谢中起着关键作用，且IBD患者中BSH的多样性和丰度显著降低。这些发现不仅为理解IBD的发病机制提供了新的视角，还为开发基于胆汁酸代谢调节的新型治疗方法提供了理论依据。与以往研究相比，本研究的独特之处在于系统地评估了胆汁酸结合与水解活性之间的平衡对肠道炎症的影响，并揭示了肠道微生物群在这一过程中的重要作用。未来的研究可以进一步探索胆汁酸代谢调节在IBD治疗中的应用潜力，以及开发针对特定BSH的微生物干预策略。
参考文献
FU Y, GUZIOR DV, OKROS M, et al. Balance between bile acid conjugation and hydrolysis activity can alter outcomes of gut inflammation[J]. Nat Commun, 2025;16(1):3434. DOI: 10.1038/s41467-025-58649-x .
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