导语：癌症和2型糖尿病（T2D）是全球范围内日益普遍的两大健康挑战。随着生活方式的改变和人口老龄化，这两种疾病常常共存于同一患者体内。近年来，免疫疗法在癌症治疗中取得了显著进展，但与此同时，越来越多的研究表明，糖尿病可能对肿瘤免疫微环境产生负面影响，进而削弱抗肿瘤免疫反应。本文将探讨糖尿病如何通过影响免疫细胞的功能和代谢状态，改变实体瘤中的免疫微环境，并分析这种相互作用对癌症治疗和预后的潜在影响。
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糖尿病对肿瘤免疫微环境的系统性影响
糖尿病作为一种慢性代谢性疾病，其特征是高血糖和胰岛素抵抗。这种代谢紊乱不仅影响全身的生理功能，还可能对肿瘤免疫微环境产生深远的影响。研究表明，糖尿病患者体内免疫细胞的分布和功能发生了显著变化，这些变化在实体瘤中尤为明显。
首先，糖尿病可显著改变肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表型和功能。在多种动物模型中，糖尿病小鼠的肿瘤组织中TAMs数量增加，且表现出更强的免疫抑制特性。例如，在STZ诱导的高血糖小鼠中，TAMs倾向于表现出M2型表型，即具有抗炎和免疫抑制作用的表型。这种表型的转变与肿瘤微环境中的免疫抑制状态密切相关，可能导致肿瘤细胞的免疫逃逸和肿瘤进展。
其次，糖尿病还影响树突状细胞（DCs）的功能。DCs是免疫系统中的关键抗原呈递细胞，其功能的正常发挥对于激活肿瘤特异性T细胞反应至关重要。然而，在糖尿病条件下，肿瘤组织中的DCs数量减少，且其抗原呈递能力受损。这可能是由于高血糖环境抑制了DCs的成熟和功能，从而削弱了其激活T细胞的能力。（图1）
图 1.糖尿病患者肿瘤微环境的主要变化
尽管肿瘤中的免疫细胞功能已经受到抑制，2型糖尿病（T2D）常常进一步加剧局部免疫抑制。尽管来自不同小鼠和人类研究的数据不一致或缺乏详细信息，但某些共同趋势逐渐显现。T2D改变了趋化因子谱，尤其是对髓系细胞吸引至关重要的因子，尽管与淋巴细胞相关的趋化因子尚未得到充分研究。趋化因子介导免疫抑制细胞亚群（如肿瘤相关巨噬细胞和髓系来源的抑制细胞）的增加（用青绿色箭头表示）。在糖尿病患者的肿瘤中，这些细胞中免疫抑制蛋白（如IDO、PD-1或IL-10）的表达上调，而关键抗肿瘤反应分子（如CD80、MHC II或颗粒酶）的表达则降低（灰色箭头表示）。T2D还可能降低标记癌细胞以供杀伤的分子（如MHC I或MICA/B）的表达。这导致两个主要结果（用粗绿色箭头表示）：（i）糖尿病肿瘤中免疫抑制条件的增强，主要由细胞因子和IDO活性驱动；（ii）细胞毒性细胞有效清除肿瘤细胞的能力降低。尽管这些现象可能相互影响，但现有证据尚不足以形成更全面的理解。
缩写：DC，树突状细胞；IDO，吲哚胺2,3-双加氧酶；M-CSF，巨噬细胞集落刺激因子；MDSC，髓系来源的抑制细胞；MHC，主要组织相容性复合体；MICA/B，MHC I类链相关蛋白A和B；NK，自然杀伤细胞；PMN，多形核中性粒细胞；Treg，调节性T细胞。
此外，糖尿病还可能通过影响免疫细胞的代谢状态来改变肿瘤免疫微环境。高血糖和高胰岛素血症可促进肿瘤细胞的代谢重编程，增强其糖酵解能力，从而改变肿瘤微环境中的代谢产物水平。这些代谢产物可能进一步影响免疫细胞的功能，例如通过抑制T细胞的增殖和细胞毒性，促进免疫抑制细胞（如调节性T细胞和髓系来源的抑制细胞）的积累。
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糖尿病对免疫细胞功能的直接与间接影响
糖尿病对实体瘤免疫微环境的影响不仅局限于免疫细胞的数量和表型，还涉及其功能状态。研究表明，糖尿病可直接或间接影响多种免疫细胞的功能，从而削弱抗肿瘤免疫反应。
对于自然杀伤（NK）细胞而言，糖尿病患者的NK细胞表现出较低的细胞毒性和抗肿瘤活性。在高血糖条件下，NK细胞的激活标志物表达降低，而免疫抑制标志物表达增加。此外，糖尿病还可能通过影响肿瘤细胞表面的激活配体表达来间接抑制NK细胞的活性。例如，高血糖可降低肿瘤细胞表面MHC I类相关蛋白A和B（MICA/B）的表达，从而削弱NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。
对于T细胞而言，糖尿病的影响更为复杂。糖尿病患者的肿瘤组织中CD8+T细胞数量减少，且表现出更高的耗竭标志物表达水平。这种T细胞耗竭状态与肿瘤微环境中的免疫抑制因素密切相关，例如高表达的PD-L1和IDO。此外，糖尿病还可能通过影响T细胞的代谢状态来抑制其功能。研究表明，高血糖可增强T细胞的糖酵解代谢，导致其功能失调和耗竭。除了对NK细胞和T细胞的直接影响外，糖尿病还可能通过影响免疫抑制细胞的功能来间接抑制抗肿瘤免疫反应。例如，糖尿病患者的肿瘤组织中髓系来源的抑制细胞（MDSCs）数量增加，且其免疫抑制功能增强。MDSCs可通过分泌免疫抑制因子（如IL-10和TGF-β）和表达免疫检查点分子（如PD-L1）来抑制T细胞和NK细胞的活性，从而促进肿瘤的免疫逃逸。
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糖尿病与癌症治疗的相互作用
糖尿病与癌症之间的相互作用不仅影响肿瘤的进展，还对癌症治疗的疗效产生重要影响。研究表明，糖尿病患者在接受癌症治疗时，往往表现出较差的治疗反应和预后。这种差异可能与糖尿病对肿瘤免疫微环境的影响密切相关。
首先，糖尿病可能影响免疫检查点抑制剂的疗效。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫抑制信号通路（如PD-1/PD-L1）来恢复T细胞的抗肿瘤活性。然而，糖尿病患者的肿瘤组织中PD-L1表达水平较高，且T细胞表现出更高的耗竭标志物表达水平，这可能导致免疫检查点抑制剂的疗效受限。此外，糖尿病还可能通过影响肿瘤微环境中的免疫细胞浸润来降低免疫检查点抑制剂的疗效。
其次，糖尿病还可能影响其他癌症治疗方法的疗效。例如，糖尿病患者的肿瘤组织中免疫抑制细胞（如MDSCs和Tregs）数量增加，这可能导致肿瘤对放疗和化疗的敏感性降低。此外，糖尿病还可能通过影响肿瘤细胞的代谢状态来影响其对治疗的反应。例如，高血糖可增强肿瘤细胞的糖酵解能力，导致其对缺氧和营养匮乏的耐受性增强，从而降低放疗和化疗的疗效。
值得注意的是，一些抗糖尿病药物可能对肿瘤免疫微环境产生积极影响，从而改善癌症治疗的疗效。例如，二甲双胍是一种常用的抗糖尿病药物，其不仅可降低血糖水平，还具有抗炎和免疫调节作用。研究表明，二甲双胍可增加肿瘤组织中CD8+ T细胞的数量，降低MDSCs和Tregs的数量，从而增强抗肿瘤免疫反应。此外，二甲双胍还可能通过影响肿瘤细胞的代谢状态来增强其对放疗和化疗的敏感性。
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结语
糖尿病与实体瘤之间的相互作用是一个复杂的生物学过程，涉及多种免疫细胞和代谢因素。糖尿病通过影响免疫细胞的数量、表型和功能，改变肿瘤免疫微环境，从而削弱抗肿瘤免疫反应。此外，糖尿病还可能通过影响肿瘤细胞的代谢状态来促进肿瘤的进展和免疫逃逸。这些发现提示我们在癌症治疗中需要综合考虑患者的代谢状态，特别是对于糖尿病患者，可能需要采取个性化的治疗策略，以提高治疗效果和改善预后。未来的研究应进一步探索糖尿病与肿瘤免疫微环境之间的分子机制，并开发针对糖尿病相关免疫缺陷的新型治疗方法，以期为糖尿病合并癌症患者带来更好的治疗效果。
参考文献：
[1] MALGORZATA A GARSTKA, LUKASZ KEDZIERSKI, TOMASZ MAJ. Trends Immunol. 2025 Apr;46(4):295-309.
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导语：癌症和2型糖尿病（T2D）是全球范围内日益普遍的两大健康挑战。随着生活方式的改变和人口老龄化，这两种疾病常常共存于同一患者体内。近年来，免疫疗法在癌症治疗中取得了显著进展，但与此同时，越来越多的研究表明，糖尿病可能对肿瘤免疫微环境产生负面影响，进而削弱抗肿瘤免疫反应。本文将探讨糖尿病如何通过影响免疫细胞的功能和代谢状态，改变实体瘤中的免疫微环境，并分析这种相互作用对癌症治疗和预后的潜在影响。
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糖尿病对肿瘤免疫微环境的系统性影响
糖尿病作为一种慢性代谢性疾病，其特征是高血糖和胰岛素抵抗。这种代谢紊乱不仅影响全身的生理功能，还可能对肿瘤免疫微环境产生深远的影响。研究表明，糖尿病患者体内免疫细胞的分布和功能发生了显著变化，这些变化在实体瘤中尤为明显。
首先，糖尿病可显著改变肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表型和功能。在多种动物模型中，糖尿病小鼠的肿瘤组织中TAMs数量增加，且表现出更强的免疫抑制特性。例如，在STZ诱导的高血糖小鼠中，TAMs倾向于表现出M2型表型，即具有抗炎和免疫抑制作用的表型。这种表型的转变与肿瘤微环境中的免疫抑制状态密切相关，可能导致肿瘤细胞的免疫逃逸和肿瘤进展。
其次，糖尿病还影响树突状细胞（DCs）的功能。DCs是免疫系统中的关键抗原呈递细胞，其功能的正常发挥对于激活肿瘤特异性T细胞反应至关重要。然而，在糖尿病条件下，肿瘤组织中的DCs数量减少，且其抗原呈递能力受损。这可能是由于高血糖环境抑制了DCs的成熟和功能，从而削弱了其激活T细胞的能力。（图1）
图 1.糖尿病患者肿瘤微环境的主要变化
尽管肿瘤中的免疫细胞功能已经受到抑制，2型糖尿病（T2D）常常进一步加剧局部免疫抑制。尽管来自不同小鼠和人类研究的数据不一致或缺乏详细信息，但某些共同趋势逐渐显现。T2D改变了趋化因子谱，尤其是对髓系细胞吸引至关重要的因子，尽管与淋巴细胞相关的趋化因子尚未得到充分研究。趋化因子介导免疫抑制细胞亚群（如肿瘤相关巨噬细胞和髓系来源的抑制细胞）的增加（用青绿色箭头表示）。在糖尿病患者的肿瘤中，这些细胞中免疫抑制蛋白（如IDO、PD-1或IL-10）的表达上调，而关键抗肿瘤反应分子（如CD80、MHC II或颗粒酶）的表达则降低（灰色箭头表示）。T2D还可能降低标记癌细胞以供杀伤的分子（如MHC I或MICA/B）的表达。这导致两个主要结果（用粗绿色箭头表示）：（i）糖尿病肿瘤中免疫抑制条件的增强，主要由细胞因子和IDO活性驱动；（ii）细胞毒性细胞有效清除肿瘤细胞的能力降低。尽管这些现象可能相互影响，但现有证据尚不足以形成更全面的理解。
缩写：DC，树突状细胞；IDO，吲哚胺2,3-双加氧酶；M-CSF，巨噬细胞集落刺激因子；MDSC，髓系来源的抑制细胞；MHC，主要组织相容性复合体；MICA/B，MHC I类链相关蛋白A和B；NK，自然杀伤细胞；PMN，多形核中性粒细胞；Treg，调节性T细胞。
此外，糖尿病还可能通过影响免疫细胞的代谢状态来改变肿瘤免疫微环境。高血糖和高胰岛素血症可促进肿瘤细胞的代谢重编程，增强其糖酵解能力，从而改变肿瘤微环境中的代谢产物水平。这些代谢产物可能进一步影响免疫细胞的功能，例如通过抑制T细胞的增殖和细胞毒性，促进免疫抑制细胞（如调节性T细胞和髓系来源的抑制细胞）的积累。
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糖尿病对免疫细胞功能的直接与间接影响
糖尿病对实体瘤免疫微环境的影响不仅局限于免疫细胞的数量和表型，还涉及其功能状态。研究表明，糖尿病可直接或间接影响多种免疫细胞的功能，从而削弱抗肿瘤免疫反应。
对于自然杀伤（NK）细胞而言，糖尿病患者的NK细胞表现出较低的细胞毒性和抗肿瘤活性。在高血糖条件下，NK细胞的激活标志物表达降低，而免疫抑制标志物表达增加。此外，糖尿病还可能通过影响肿瘤细胞表面的激活配体表达来间接抑制NK细胞的活性。例如，高血糖可降低肿瘤细胞表面MHC I类相关蛋白A和B（MICA/B）的表达，从而削弱NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。
对于T细胞而言，糖尿病的影响更为复杂。糖尿病患者的肿瘤组织中CD8+T细胞数量减少，且表现出更高的耗竭标志物表达水平。这种T细胞耗竭状态与肿瘤微环境中的免疫抑制因素密切相关，例如高表达的PD-L1和IDO。此外，糖尿病还可能通过影响T细胞的代谢状态来抑制其功能。研究表明，高血糖可增强T细胞的糖酵解代谢，导致其功能失调和耗竭。除了对NK细胞和T细胞的直接影响外，糖尿病还可能通过影响免疫抑制细胞的功能来间接抑制抗肿瘤免疫反应。例如，糖尿病患者的肿瘤组织中髓系来源的抑制细胞（MDSCs）数量增加，且其免疫抑制功能增强。MDSCs可通过分泌免疫抑制因子（如IL-10和TGF-β）和表达免疫检查点分子（如PD-L1）来抑制T细胞和NK细胞的活性，从而促进肿瘤的免疫逃逸。
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糖尿病与癌症治疗的相互作用
糖尿病与癌症之间的相互作用不仅影响肿瘤的进展，还对癌症治疗的疗效产生重要影响。研究表明，糖尿病患者在接受癌症治疗时，往往表现出较差的治疗反应和预后。这种差异可能与糖尿病对肿瘤免疫微环境的影响密切相关。
首先，糖尿病可能影响免疫检查点抑制剂的疗效。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫抑制信号通路（如PD-1/PD-L1）来恢复T细胞的抗肿瘤活性。然而，糖尿病患者的肿瘤组织中PD-L1表达水平较高，且T细胞表现出更高的耗竭标志物表达水平，这可能导致免疫检查点抑制剂的疗效受限。此外，糖尿病还可能通过影响肿瘤微环境中的免疫细胞浸润来降低免疫检查点抑制剂的疗效。
其次，糖尿病还可能影响其他癌症治疗方法的疗效。例如，糖尿病患者的肿瘤组织中免疫抑制细胞（如MDSCs和Tregs）数量增加，这可能导致肿瘤对放疗和化疗的敏感性降低。此外，糖尿病还可能通过影响肿瘤细胞的代谢状态来影响其对治疗的反应。例如，高血糖可增强肿瘤细胞的糖酵解能力，导致其对缺氧和营养匮乏的耐受性增强，从而降低放疗和化疗的疗效。
值得注意的是，一些抗糖尿病药物可能对肿瘤免疫微环境产生积极影响，从而改善癌症治疗的疗效。例如，二甲双胍是一种常用的抗糖尿病药物，其不仅可降低血糖水平，还具有抗炎和免疫调节作用。研究表明，二甲双胍可增加肿瘤组织中CD8+ T细胞的数量，降低MDSCs和Tregs的数量，从而增强抗肿瘤免疫反应。此外，二甲双胍还可能通过影响肿瘤细胞的代谢状态来增强其对放疗和化疗的敏感性。
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结语
糖尿病与实体瘤之间的相互作用是一个复杂的生物学过程，涉及多种免疫细胞和代谢因素。糖尿病通过影响免疫细胞的数量、表型和功能，改变肿瘤免疫微环境，从而削弱抗肿瘤免疫反应。此外，糖尿病还可能通过影响肿瘤细胞的代谢状态来促进肿瘤的进展和免疫逃逸。这些发现提示我们在癌症治疗中需要综合考虑患者的代谢状态，特别是对于糖尿病患者，可能需要采取个性化的治疗策略，以提高治疗效果和改善预后。未来的研究应进一步探索糖尿病与肿瘤免疫微环境之间的分子机制，并开发针对糖尿病相关免疫缺陷的新型治疗方法，以期为糖尿病合并癌症患者带来更好的治疗效果。
参考文献：
[1] MALGORZATA A GARSTKA, LUKASZ KEDZIERSKI, TOMASZ MAJ. Trends Immunol. 2025 Apr;46(4):295-309.
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