一项新研究利用人工智能技术，不仅成功揭示了阿尔茨海默病的致病机制，还发现了一种能够阻断基因"兼职"功能的潜在疗法。
加州大学圣地亚哥分校
4月25日
加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego，UCSD）的研究团队取得重大突破，他们发现了一个近期被确认为阿尔茨海默病生物标志物的基因，实际上通过其此前未知的次要功能直接导致疾病发生。该研究同时利用人工智能技术，不仅成功揭示了这一致病机制，还发现了一种能够阻断该基因"兼职"功能的潜在疗法。研究结果近日发表在《细胞》（Cell）杂志上。
研究于2025年4月23日发表在《Cell》（最新影响因子：45.5）杂志上
在 65 岁及以上人群中，约九分之一患有阿尔茨海默病，这是导致失智症的最常见原因。虽然某些特定基因发生突变可能引发阿尔茨海默病，但这类关联仅能解释极少数患者。绝大多数患者并未携带已知致病基因的突变，其疾病属于"自发性"阿尔茨海默病，具体病因尚不明确。
揭示这些病因有望最终改善医疗手段。
"遗憾的是，目前阿尔茨海默病的治疗选择非常有限，且治疗效果并不理想，"该研究资深作者、UCSD 雅各布斯工程学院（Jacobs School of Engineering）Shu Chien-Gene Lay 生物工程系教授钟声（Sheng Zhong）表示。
钟声团队此前已发现磷酸甘油酸脱氢酶（Phosphoglycerate Dehydrogenase，PHGDH）可能作为早期检测阿尔茨海默病的血液生物标志物。在后续研究中，他们进一步发现 PHGDH 基因的表达水平与阿尔茨海默病大脑病变直接相关：PHGDH 基因产生的蛋白质和 RNA 水平越高，疾病进展越严重。钟声指出，这一相关性已在多个不同医疗中心的患者队列中得到验证。
鉴于这种可重复的关联性，研究团队在最新研究中决定探究其因果关系。通过小鼠实验和人类大脑类器官研究，研究人员发现调节 PHGDH 表达量会对阿尔茨海默病产生显著影响：表达水平降低与疾病进展减缓相关，而表达上调则会加速疾病发展。由此，研究人员证实 PHGDH 确实是自发性阿尔茨海默病的致病基因。
进一步支持这一发现的证据显示，研究人员在人工智能辅助下确定：PHGDH 发挥着一个此前未被发现的作用，它触发了一条干扰大脑细胞基因表达调控的通路。这种调控紊乱可能导致包括阿尔茨海默病在内的疾病发生。
“兼职”功能新发现
PHGDH 是催化丝氨酸（一种必需氨基酸兼神经递质）合成的关键酶。由于此前已知 PHGDH 仅发挥酶促功能，研究人员推测其代谢活性必然与阿尔茨海默病的某种病理结局相关。然而，所有旨在验证这一假设的实验设计均未成功。
"当时研究陷入僵局，我们完全不清楚其作用机制，"钟声教授回忆道。
但实验室中另一个未聚焦 PHGDH 的阿尔茨海默病研究项目改变了这一局面。一年前，该项目揭示了阿尔茨海默病的核心特征：大脑中存在广泛的基因表达调控失衡，细胞通过开启或关闭特定基因以执行其专属功能的过程出现紊乱。
研究人员好奇 PHGDH 是否在该调控过程中存在未被发现的职能，遂求助于现代人工智能技术。
借助人工智能，他们构建了 PHGDH 蛋白的三维结构模型，并意外发现该蛋白含有一个亚结构域，其空间构型与已知转录因子家族中的 DNA 结合结构域高度相似。值得注意的是，这种相似性仅存在于结构层面，而非蛋白质序列层面。
星形胶质细胞中的磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）表达在晚发性阿尔茨海默病脑类器官模型（LOAD-BO）中显著升高
钟教授表示："要实现这一发现，确实需要现代人工智能精准构建蛋白质的三维结构。"
在解析该亚结构域后，研究团队进一步证实：PHGDH 可通过该结构域激活两个关键靶基因。这种异常激活会打破基因表达的精密平衡，引发多级病理变化，最终导致阿尔茨海默病早期病变。换言之，PHGDH 具有独立于其酶促功能的全新角色，通过新型信号通路诱发自发性阿尔茨海默病。
这一发现与此前研究相呼应：阿尔茨海默病患者大脑中的 PHGDH 基因表达水平显著高于对照组，过量产生的 PHGDH 蛋白正是触发基因调控失衡的根源。尽管所有人类都携带 PHGDH 基因，但发病与否取决于该基因的表达量，即其编码产生的蛋白质数量。
该研究的合著者从左至右钟声、Junchen Chen、Wenxin Zhao、Ming Xu、Shuanghong Xue、Zhixuan Song 和 Fatemeh Hadi
治疗策略
在揭示致病机制后，研究人员进一步探索干预手段，以期发现潜在治疗靶点。
当前多数疗法聚焦于清除大脑中异常堆积的 β-淀粉样蛋白斑块，但部分研究表明，针对这些晚期病理改变的治疗可能效果有限，本质上，到淀粉样蛋白斑块积累到那个阶段时，治疗已经为时已晚。而本研究发现的致病通路处于更上游环节，阻断该通路可从源头减少淀粉样斑块的形成。
鉴于 PHGDH 作为关键酶的双重角色，既往研究已探索其抑制剂的开发潜力。一种名为 NCT-503 的小分子化合物引起研究团队注意：该化合物虽不显著抑制 PHGDH 的酶活性（即不影响丝氨酸合成），却能有效穿透血脑屏障，这是研究人员所期望的特性。
研究人员再次借助人工智能进行三维结构可视化与建模分析，发现 NCT-503 可通过特定的蛋白结合口袋，精准靶向 PHGDH 的 DNA 结合亚结构域。进一步实验证实，NCT-503 确实能抑制 PHGDH 的基因调控功能，而非其酶活性。
在两种阿尔茨海默病小鼠模型中，NCT-503 治疗显著减缓了疾病进展。行为学测试显示，用药小鼠的记忆力与焦虑样行为均得到明显改善，这些指标的选择基于阿尔茨海默病患者普遍存在的认知功能力下降和焦虑症状。
双重敲减IKKα和HMGB1可缓解PHGDH诱导的阿尔茨海默病病理改变
研究局限性及未来方向
研究人员也承认本研究的局限性。其中之一是，目前尚无完美模拟自发性阿尔茨海默病的动物模型。他们仅能在现有突变基因小鼠模型中测试 NCT-503 的疗效，而这些模型携带已知致病基因突变。
尽管如此，钟声教授对结果仍持乐观态度："我们已发现一种具有明确疗效的治疗候选药物，其具备进一步开发为临床试验的潜力，"他表示，"未来可能涌现全新类别的小分子化合物，为药物开发提供新机遇。"
他补充道，小分子药物的一大优势在于可以口服给药，这与当前需通过输液给药的疗法形成鲜明对比。
研究团队下一步计划对该化合物进行结构优化，并推进其通过美国食品药品监督管理局（FDA）的新药临床研究申请前（IND-enabling）研究，为最终的临床转化铺平道路。
创立于1960年的加州大学圣地亚哥分校
参考文献
Source：University of California San Diego
AI helps unravel a cause of Alzheimer's disease and identify a therapeutic candidate
Reference：
Junchen Chen et al, Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer's disease, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.045
原文标题 : 人工智能助力解析阿尔茨海默病致病机制并发现潜在治疗靶点
一项新研究利用人工智能技术，不仅成功揭示了阿尔茨海默病的致病机制，还发现了一种能够阻断基因"兼职"功能的潜在疗法。
加州大学圣地亚哥分校
4月25日
加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego，UCSD）的研究团队取得重大突破，他们发现了一个近期被确认为阿尔茨海默病生物标志物的基因，实际上通过其此前未知的次要功能直接导致疾病发生。该研究同时利用人工智能技术，不仅成功揭示了这一致病机制，还发现了一种能够阻断该基因"兼职"功能的潜在疗法。研究结果近日发表在《细胞》（Cell）杂志上。
研究于2025年4月23日发表在《Cell》（最新影响因子：45.5）杂志上
在 65 岁及以上人群中，约九分之一患有阿尔茨海默病，这是导致失智症的最常见原因。虽然某些特定基因发生突变可能引发阿尔茨海默病，但这类关联仅能解释极少数患者。绝大多数患者并未携带已知致病基因的突变，其疾病属于"自发性"阿尔茨海默病，具体病因尚不明确。
揭示这些病因有望最终改善医疗手段。
"遗憾的是，目前阿尔茨海默病的治疗选择非常有限，且治疗效果并不理想，"该研究资深作者、UCSD 雅各布斯工程学院（Jacobs School of Engineering）Shu Chien-Gene Lay 生物工程系教授钟声（Sheng Zhong）表示。
钟声团队此前已发现磷酸甘油酸脱氢酶（Phosphoglycerate Dehydrogenase，PHGDH）可能作为早期检测阿尔茨海默病的血液生物标志物。在后续研究中，他们进一步发现 PHGDH 基因的表达水平与阿尔茨海默病大脑病变直接相关：PHGDH 基因产生的蛋白质和 RNA 水平越高，疾病进展越严重。钟声指出，这一相关性已在多个不同医疗中心的患者队列中得到验证。
鉴于这种可重复的关联性，研究团队在最新研究中决定探究其因果关系。通过小鼠实验和人类大脑类器官研究，研究人员发现调节 PHGDH 表达量会对阿尔茨海默病产生显著影响：表达水平降低与疾病进展减缓相关，而表达上调则会加速疾病发展。由此，研究人员证实 PHGDH 确实是自发性阿尔茨海默病的致病基因。
进一步支持这一发现的证据显示，研究人员在人工智能辅助下确定：PHGDH 发挥着一个此前未被发现的作用，它触发了一条干扰大脑细胞基因表达调控的通路。这种调控紊乱可能导致包括阿尔茨海默病在内的疾病发生。
“兼职”功能新发现
PHGDH 是催化丝氨酸（一种必需氨基酸兼神经递质）合成的关键酶。由于此前已知 PHGDH 仅发挥酶促功能，研究人员推测其代谢活性必然与阿尔茨海默病的某种病理结局相关。然而，所有旨在验证这一假设的实验设计均未成功。
"当时研究陷入僵局，我们完全不清楚其作用机制，"钟声教授回忆道。
但实验室中另一个未聚焦 PHGDH 的阿尔茨海默病研究项目改变了这一局面。一年前，该项目揭示了阿尔茨海默病的核心特征：大脑中存在广泛的基因表达调控失衡，细胞通过开启或关闭特定基因以执行其专属功能的过程出现紊乱。
研究人员好奇 PHGDH 是否在该调控过程中存在未被发现的职能，遂求助于现代人工智能技术。
借助人工智能，他们构建了 PHGDH 蛋白的三维结构模型，并意外发现该蛋白含有一个亚结构域，其空间构型与已知转录因子家族中的 DNA 结合结构域高度相似。值得注意的是，这种相似性仅存在于结构层面，而非蛋白质序列层面。
星形胶质细胞中的磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）表达在晚发性阿尔茨海默病脑类器官模型（LOAD-BO）中显著升高
钟教授表示："要实现这一发现，确实需要现代人工智能精准构建蛋白质的三维结构。"
在解析该亚结构域后，研究团队进一步证实：PHGDH 可通过该结构域激活两个关键靶基因。这种异常激活会打破基因表达的精密平衡，引发多级病理变化，最终导致阿尔茨海默病早期病变。换言之，PHGDH 具有独立于其酶促功能的全新角色，通过新型信号通路诱发自发性阿尔茨海默病。
这一发现与此前研究相呼应：阿尔茨海默病患者大脑中的 PHGDH 基因表达水平显著高于对照组，过量产生的 PHGDH 蛋白正是触发基因调控失衡的根源。尽管所有人类都携带 PHGDH 基因，但发病与否取决于该基因的表达量，即其编码产生的蛋白质数量。
该研究的合著者从左至右钟声、Junchen Chen、Wenxin Zhao、Ming Xu、Shuanghong Xue、Zhixuan Song 和 Fatemeh Hadi
治疗策略
在揭示致病机制后，研究人员进一步探索干预手段，以期发现潜在治疗靶点。
当前多数疗法聚焦于清除大脑中异常堆积的 β-淀粉样蛋白斑块，但部分研究表明，针对这些晚期病理改变的治疗可能效果有限，本质上，到淀粉样蛋白斑块积累到那个阶段时，治疗已经为时已晚。而本研究发现的致病通路处于更上游环节，阻断该通路可从源头减少淀粉样斑块的形成。
鉴于 PHGDH 作为关键酶的双重角色，既往研究已探索其抑制剂的开发潜力。一种名为 NCT-503 的小分子化合物引起研究团队注意：该化合物虽不显著抑制 PHGDH 的酶活性（即不影响丝氨酸合成），却能有效穿透血脑屏障，这是研究人员所期望的特性。
研究人员再次借助人工智能进行三维结构可视化与建模分析，发现 NCT-503 可通过特定的蛋白结合口袋，精准靶向 PHGDH 的 DNA 结合亚结构域。进一步实验证实，NCT-503 确实能抑制 PHGDH 的基因调控功能，而非其酶活性。
在两种阿尔茨海默病小鼠模型中，NCT-503 治疗显著减缓了疾病进展。行为学测试显示，用药小鼠的记忆力与焦虑样行为均得到明显改善，这些指标的选择基于阿尔茨海默病患者普遍存在的认知功能力下降和焦虑症状。
双重敲减IKKα和HMGB1可缓解PHGDH诱导的阿尔茨海默病病理改变
研究局限性及未来方向
研究人员也承认本研究的局限性。其中之一是，目前尚无完美模拟自发性阿尔茨海默病的动物模型。他们仅能在现有突变基因小鼠模型中测试 NCT-503 的疗效，而这些模型携带已知致病基因突变。
尽管如此，钟声教授对结果仍持乐观态度："我们已发现一种具有明确疗效的治疗候选药物，其具备进一步开发为临床试验的潜力，"他表示，"未来可能涌现全新类别的小分子化合物，为药物开发提供新机遇。"
他补充道，小分子药物的一大优势在于可以口服给药，这与当前需通过输液给药的疗法形成鲜明对比。
研究团队下一步计划对该化合物进行结构优化，并推进其通过美国食品药品监督管理局（FDA）的新药临床研究申请前（IND-enabling）研究，为最终的临床转化铺平道路。
创立于1960年的加州大学圣地亚哥分校
参考文献
Source：University of California San Diego
AI helps unravel a cause of Alzheimer's disease and identify a therapeutic candidate
Reference：
Junchen Chen et al, Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer's disease, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.045
原文标题 : 人工智能助力解析阿尔茨海默病致病机制并发现潜在治疗靶点
