一种整合分析方法揭示了阿尔茨海默病风险基因及干预靶点，这种整合型研究范式为复杂疾病的机制解析和药物开发提供了全新范式。
贝勒医学院
4月17日
发表于《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）的一项研究，由贝勒医学院（Baylor College of Medicine，BCM）与德州儿童医院（Texas Children’s Hospital）简和丹·邓肯神经学研究所（Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute ，Duncan NRI）的研究团队完成，该研究不仅回应了迫切识别阿尔茨海默病（AD）风险与抗性因素的重大需求，更为探索潜在生物标志物及治疗靶点开辟了新路径。
研究于2025年4月10日发表在《American Journal of Human Genetics》（最新影响因子：8.1）杂志上
研究人员创新性地结合计算生物学与功能验证方法，不仅发现特定基因变异可预示人类 AD 风险升高及 AD 果蝇模型的行为缺陷，更证实逆转这些基因改变能在活体生物中发挥神经保护作用。"尽管全球已有超过 5,000 万 AD 患者，且多年研究已积累大量认知，但该病的病因机制仍未完全阐明，也没有有效的治疗方法，"贝勒医学院分子与人类遗传学教授、Duncan NRI 高通量行为筛选中心主任 Juan Botas 博士强调。
尽管既往全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWAS）已发现数百个潜在相关基因，但亟需区分真正致病的"风险基因"与无关的"旁观者基因"。共同第一作者、Botas 实验室博士生 Morgan C. Stephens 解释道："我们首先整合已发表的基因组数据，运用多组学计算模型筛选出可能参与 AD 进程的候选基因，随后在实验室进行功能验证。"
研究团队系统性地对计算分析筛选出的 AD 候选基因进行功能干预，并在活体模型中评估其对神经元功能障碍及 AD 特征性病理改变（如神经病理损伤、tau蛋白聚集）的调控作用。"我们利用 AD 果蝇模型，检测这些基因变异是否驱动神经元功能障碍并导致运动缺陷。更重要的是，我们进一步验证逆转这些基因活性是否可改善果蝇的运动障碍及细胞内的 tau 蛋白或 β-淀粉样蛋白沉积，" Botas 教授说明。
计算分析最终锁定 123 个 AD 风险候选基因。团队证实其中多数基因在 AD 患者脑组织中表达异常，且与神经元内 tau 蛋白或 β-淀粉样蛋白聚集呈显著相关。针对 60 个可在果蝇模型中研究的候选基因进行功能验证，发现 46 个基因在至少一种果蝇模型中表现出神经元功能调控作用，其中 18 个基因的表达改变可预测人类 AD 风险升高。
关键突破在于，逆转这 18 个基因中的 11 个，可显著保护果蝇神经系统免受损伤。Stephens 指出："功能验证结果中，MTCH2 基因表现尤为突出。该基因在 AD 患者脑组织中表达下调，降低果蝇 MTCH2 功能会加重运动障碍。令人振奋的是，恢复果蝇 MTCH2 表达不仅能改善运动功能，还能减少人类神经祖细胞中的 tau 蛋白聚集。"
Botas 教授总结道："我们的发现支持将 MTCH2 作为治疗靶点进行深入研究，并凸显了计算-实验联合策略在解析 AD 等神经退行性疾病核心遗传机制中的独特价值。这种整合型研究范式为复杂疾病的机制解析和药物开发提供了全新范式。"
创立于1900年的贝勒医学院
参考文献
Source：Baylor College of Medicine
Integrative approach reveals promising candidates for Alzheimer’s disease risk factors or targets for therapeutic intervention
Reference：
Stephens MC, Li J, Mair M, Moore J, Zhu K, Tarkunde A, Amoh B, Perez AM, Bhakare A, Guo F, Shulman JM, Al-Ramahi I, Botas J. Computational and functional prioritization identifies genes that rescue behavior and reduce tau protein in fly and human cell models of Alzheimer disease. Am J Hum Genet. 2025 Apr 7:S0002-9297(25)00111-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2025.03.012. Epub ahead of print. PMID: 40215969.
原文标题 : 整合分析方法揭示阿尔茨海默病风险基因及干预靶点取得突破
一种整合分析方法揭示了阿尔茨海默病风险基因及干预靶点，这种整合型研究范式为复杂疾病的机制解析和药物开发提供了全新范式。
贝勒医学院
4月17日
发表于《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）的一项研究，由贝勒医学院（Baylor College of Medicine，BCM）与德州儿童医院（Texas Children’s Hospital）简和丹·邓肯神经学研究所（Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute ，Duncan NRI）的研究团队完成，该研究不仅回应了迫切识别阿尔茨海默病（AD）风险与抗性因素的重大需求，更为探索潜在生物标志物及治疗靶点开辟了新路径。
研究于2025年4月10日发表在《American Journal of Human Genetics》（最新影响因子：8.1）杂志上
研究人员创新性地结合计算生物学与功能验证方法，不仅发现特定基因变异可预示人类 AD 风险升高及 AD 果蝇模型的行为缺陷，更证实逆转这些基因改变能在活体生物中发挥神经保护作用。"尽管全球已有超过 5,000 万 AD 患者，且多年研究已积累大量认知，但该病的病因机制仍未完全阐明，也没有有效的治疗方法，"贝勒医学院分子与人类遗传学教授、Duncan NRI 高通量行为筛选中心主任 Juan Botas 博士强调。
尽管既往全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWAS）已发现数百个潜在相关基因，但亟需区分真正致病的"风险基因"与无关的"旁观者基因"。共同第一作者、Botas 实验室博士生 Morgan C. Stephens 解释道："我们首先整合已发表的基因组数据，运用多组学计算模型筛选出可能参与 AD 进程的候选基因，随后在实验室进行功能验证。"
研究团队系统性地对计算分析筛选出的 AD 候选基因进行功能干预，并在活体模型中评估其对神经元功能障碍及 AD 特征性病理改变（如神经病理损伤、tau蛋白聚集）的调控作用。"我们利用 AD 果蝇模型，检测这些基因变异是否驱动神经元功能障碍并导致运动缺陷。更重要的是，我们进一步验证逆转这些基因活性是否可改善果蝇的运动障碍及细胞内的 tau 蛋白或 β-淀粉样蛋白沉积，" Botas 教授说明。
计算分析最终锁定 123 个 AD 风险候选基因。团队证实其中多数基因在 AD 患者脑组织中表达异常，且与神经元内 tau 蛋白或 β-淀粉样蛋白聚集呈显著相关。针对 60 个可在果蝇模型中研究的候选基因进行功能验证，发现 46 个基因在至少一种果蝇模型中表现出神经元功能调控作用，其中 18 个基因的表达改变可预测人类 AD 风险升高。
关键突破在于，逆转这 18 个基因中的 11 个，可显著保护果蝇神经系统免受损伤。Stephens 指出："功能验证结果中，MTCH2 基因表现尤为突出。该基因在 AD 患者脑组织中表达下调，降低果蝇 MTCH2 功能会加重运动障碍。令人振奋的是，恢复果蝇 MTCH2 表达不仅能改善运动功能，还能减少人类神经祖细胞中的 tau 蛋白聚集。"
Botas 教授总结道："我们的发现支持将 MTCH2 作为治疗靶点进行深入研究，并凸显了计算-实验联合策略在解析 AD 等神经退行性疾病核心遗传机制中的独特价值。这种整合型研究范式为复杂疾病的机制解析和药物开发提供了全新范式。"
创立于1900年的贝勒医学院
参考文献
Source：Baylor College of Medicine
Integrative approach reveals promising candidates for Alzheimer’s disease risk factors or targets for therapeutic intervention
Reference：
Stephens MC, Li J, Mair M, Moore J, Zhu K, Tarkunde A, Amoh B, Perez AM, Bhakare A, Guo F, Shulman JM, Al-Ramahi I, Botas J. Computational and functional prioritization identifies genes that rescue behavior and reduce tau protein in fly and human cell models of Alzheimer disease. Am J Hum Genet. 2025 Apr 7:S0002-9297(25)00111-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2025.03.012. Epub ahead of print. PMID: 40215969.
原文标题 : 整合分析方法揭示阿尔茨海默病风险基因及干预靶点取得突破
