导语：尽管免疫治疗在MSI-H结直肠癌中取得了突破性进展，然而，对于携带不同基因突变背景的患者，其疗效是否存在差异？如何在复杂的分子亚型中精准识别出对免疫治疗反应不佳的患者群体？一项最新研究或许为我们带来了答案。
在结直肠癌（CRC）中，微卫星不稳定性高（MSI-H）亚型因其独特的分子特征和对免疫治疗的敏感性而备受关注。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）在MSI-H CRC中取得了显著进展，尤其是在KEYNOTE-177等临床试验中显示出优于传统化疗的无进展生存期（PFS），但仍显不足。首先，MSI-H CRC患者中存在显著的异质性，尤其是基于MMR基因突变来源（生殖系或体细胞）的差异，这可能导致对免疫治疗的不同反应。其次，尽管ICI在MSI-H CRC中表现出色，但对于携带特定基因突变（如BRAF V600E）的患者，其疗效仍不明确。此外，临床缺乏对Lynch综合征与非Lynch综合征患者免疫治疗疗效差异的系统性研究，导致在治疗选择上存在不确定性。
在精准医疗时代，深入理解MSI-H CRC的分子亚型及其对免疫治疗的影响至关重要。尽管已知Lynch综合征与非Lynch综合征在分子机制上存在差异，但两者在免疫治疗中的疗效对比尚不明确。此外，BRAF V600E突变在非Lynch综合征患者中较为常见，且与不良预后相关，但尚不了解其对免疫治疗反应的具体影响。亟需进一步研究不同分子亚型患者的免疫治疗反应，以优化治疗策略并改善患者预后。
2025年2月，Cancer杂志发表了一篇题为“Comparison of survival outcomes for patients with Lynch vs non-Lynch syndrome and microsatellite unstable colorectal cancer treated with immunotherapy”的研究，聚焦于Lynch综合征与非Lynch综合征MSI-H结直肠癌患者的免疫治疗结局差异，探索两种不同MMR突变背景下免疫治疗的疗效差异，并探讨BRAF V600E突变对预后的影响。
本研究是一项多中心回顾性研究，旨在比较Lynch综合征与非Lynch综合征MSI-H结直肠癌患者接受免疫治疗后的生存结局。研究纳入了2008年至2023年期间在美国三个州的梅奥诊所接受治疗的81例患者，其中18例为Lynch综合征患者，63例为非Lynch综合征患者。纳入标准为经病理证实的MMR缺陷或MSI-H结直肠癌患者，排除了缺乏临床病史或病理信息的患者。研究中，患者的MMR状态通过免疫组化检测确认，MSI状态通过二代测序（NGS）进一步验证。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。研究通过Kaplan-Meier法估算生存曲线，并采用Cox回归模型对IV期患者进行单变量分析。
研究发现，不同分子背景下免疫治疗的疗效存在差异。结果显示，帕博利珠单抗是主要使用的免疫治疗药物，分别在65%的Lynch综合征患者和94%的非Lynch综合征患者中使用，中位治疗持续时间分别为11.7个月和8.8个月。整体而言，患者的中位总生存期（OS）为82个月，5年生存率为58%（中位随访时间55个月）（图1）。
图1 Lynch综合征与非Lynch综合征MSI-H结直肠癌患者的OS
在分层分析中，研究者特别关注了不同分期患者的生存差异。结果显示，无论是在II期、III期还是IV期患者中，Lynch综合征与非Lynch综合征患者的OS均无显著差异（图1）。这表明，尽管患者的MMR突变来源不同（生殖系或体细胞），免疫治疗的疗效在两组之间并无显著差异。
然而，当研究聚焦于IV期患者时，一个关键的发现浮出水面：BRAF V600E突变的存在与显著较差的预后相关。其中，携带BRAF V600E突变的患者中位OS仅为19个月，而BRAF野生型患者的中位OS为113个月，两组的死亡风险比（HR）为2.69（95%CI：1.03～7.01; P=0.043）（图2右列）。在无进展生存期（PFS）方面，BRAF V600E突变患者的中位PFS为12个月，而野生型患者的中位PFS为95个月，风险比（HR）为2.48（95%CI：1.04～5.94; P=0.04）（图2右列）。这表明，尽管免疫治疗在MSI-H结直肠癌中表现出色，但BRAF V600E突变可能削弱其疗效。
注：Lynch syndrome（左列）为IV期Lynch综合征患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；Liver metastases（中列）：为IV期患者中存在肝转移与否的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；BRAF mutations（右列）为Ⅳ期患者中BRAF V600E突变与野生型的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
图2 IV期患者中基于基线特征的OS和PFS
此外，研究还发现，所有Lynch综合征患者均为BRAF野生型，而BRAF V600E突变主要集中在非Lynch综合征患者中（57%），这与既往研究结果一致。这一现象可能与BRAF V600E突变通过激活MAPK通路导致MLH1基因启动子甲基化有关，从而引发MSI-H表型，但这种机制在Lynch综合征中并不常见。这一发现进一步强调了在临床实践中对BRAF突变状态进行检测的重要性，尤其是在非Lynch综合征患者中。
本文深入探讨了Lynch综合征与非Lynch综合征MSI-H结直肠癌患者接受免疫治疗后的生存结局。研究结果表明，尽管两组患者的总体生存无显著差异，但BRAF V600E突变的存在显著影响预后。这一发现不仅为临床医生提供了重要的参考依据，也为未来的研究方向提供了新的启示。未来的研究应进一步探索联合免疫治疗策略，以及免疫检查点抑制剂与BRAF抑制剂的组合应用，以期为携带BRAF V600E突变的患者带来更好的治疗效果。
参考文献
ESLINGER C, WALDEN D, MCGARY A, et al. Comparison of survival outcomes for patients with Lynch vs non-Lynch syndrome and microsatellite unstable colorectal cancer treated with immunotherapy[J]. Cancer. 2025, 131(4):e35756. DOI: 10.1002/cncr.35756
导语：尽管免疫治疗在MSI-H结直肠癌中取得了突破性进展，然而，对于携带不同基因突变背景的患者，其疗效是否存在差异？如何在复杂的分子亚型中精准识别出对免疫治疗反应不佳的患者群体？一项最新研究或许为我们带来了答案。
在结直肠癌（CRC）中，微卫星不稳定性高（MSI-H）亚型因其独特的分子特征和对免疫治疗的敏感性而备受关注。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）在MSI-H CRC中取得了显著进展，尤其是在KEYNOTE-177等临床试验中显示出优于传统化疗的无进展生存期（PFS），但仍显不足。首先，MSI-H CRC患者中存在显著的异质性，尤其是基于MMR基因突变来源（生殖系或体细胞）的差异，这可能导致对免疫治疗的不同反应。其次，尽管ICI在MSI-H CRC中表现出色，但对于携带特定基因突变（如BRAF V600E）的患者，其疗效仍不明确。此外，临床缺乏对Lynch综合征与非Lynch综合征患者免疫治疗疗效差异的系统性研究，导致在治疗选择上存在不确定性。
在精准医疗时代，深入理解MSI-H CRC的分子亚型及其对免疫治疗的影响至关重要。尽管已知Lynch综合征与非Lynch综合征在分子机制上存在差异，但两者在免疫治疗中的疗效对比尚不明确。此外，BRAF V600E突变在非Lynch综合征患者中较为常见，且与不良预后相关，但尚不了解其对免疫治疗反应的具体影响。亟需进一步研究不同分子亚型患者的免疫治疗反应，以优化治疗策略并改善患者预后。
2025年2月，Cancer杂志发表了一篇题为“Comparison of survival outcomes for patients with Lynch vs non-Lynch syndrome and microsatellite unstable colorectal cancer treated with immunotherapy”的研究，聚焦于Lynch综合征与非Lynch综合征MSI-H结直肠癌患者的免疫治疗结局差异，探索两种不同MMR突变背景下免疫治疗的疗效差异，并探讨BRAF V600E突变对预后的影响。
本研究是一项多中心回顾性研究，旨在比较Lynch综合征与非Lynch综合征MSI-H结直肠癌患者接受免疫治疗后的生存结局。研究纳入了2008年至2023年期间在美国三个州的梅奥诊所接受治疗的81例患者，其中18例为Lynch综合征患者，63例为非Lynch综合征患者。纳入标准为经病理证实的MMR缺陷或MSI-H结直肠癌患者，排除了缺乏临床病史或病理信息的患者。研究中，患者的MMR状态通过免疫组化检测确认，MSI状态通过二代测序（NGS）进一步验证。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。研究通过Kaplan-Meier法估算生存曲线，并采用Cox回归模型对IV期患者进行单变量分析。
研究发现，不同分子背景下免疫治疗的疗效存在差异。结果显示，帕博利珠单抗是主要使用的免疫治疗药物，分别在65%的Lynch综合征患者和94%的非Lynch综合征患者中使用，中位治疗持续时间分别为11.7个月和8.8个月。整体而言，患者的中位总生存期（OS）为82个月，5年生存率为58%（中位随访时间55个月）（图1）。
图1 Lynch综合征与非Lynch综合征MSI-H结直肠癌患者的OS
在分层分析中，研究者特别关注了不同分期患者的生存差异。结果显示，无论是在II期、III期还是IV期患者中，Lynch综合征与非Lynch综合征患者的OS均无显著差异（图1）。这表明，尽管患者的MMR突变来源不同（生殖系或体细胞），免疫治疗的疗效在两组之间并无显著差异。
然而，当研究聚焦于IV期患者时，一个关键的发现浮出水面：BRAF V600E突变的存在与显著较差的预后相关。其中，携带BRAF V600E突变的患者中位OS仅为19个月，而BRAF野生型患者的中位OS为113个月，两组的死亡风险比（HR）为2.69（95%CI：1.03～7.01; P=0.043）（图2右列）。在无进展生存期（PFS）方面，BRAF V600E突变患者的中位PFS为12个月，而野生型患者的中位PFS为95个月，风险比（HR）为2.48（95%CI：1.04～5.94; P=0.04）（图2右列）。这表明，尽管免疫治疗在MSI-H结直肠癌中表现出色，但BRAF V600E突变可能削弱其疗效。
注：Lynch syndrome（左列）为IV期Lynch综合征患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；Liver metastases（中列）：为IV期患者中存在肝转移与否的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；BRAF mutations（右列）为Ⅳ期患者中BRAF V600E突变与野生型的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
图2 IV期患者中基于基线特征的OS和PFS
此外，研究还发现，所有Lynch综合征患者均为BRAF野生型，而BRAF V600E突变主要集中在非Lynch综合征患者中（57%），这与既往研究结果一致。这一现象可能与BRAF V600E突变通过激活MAPK通路导致MLH1基因启动子甲基化有关，从而引发MSI-H表型，但这种机制在Lynch综合征中并不常见。这一发现进一步强调了在临床实践中对BRAF突变状态进行检测的重要性，尤其是在非Lynch综合征患者中。
本文深入探讨了Lynch综合征与非Lynch综合征MSI-H结直肠癌患者接受免疫治疗后的生存结局。研究结果表明，尽管两组患者的总体生存无显著差异，但BRAF V600E突变的存在显著影响预后。这一发现不仅为临床医生提供了重要的参考依据，也为未来的研究方向提供了新的启示。未来的研究应进一步探索联合免疫治疗策略，以及免疫检查点抑制剂与BRAF抑制剂的组合应用，以期为携带BRAF V600E突变的患者带来更好的治疗效果。
参考文献
ESLINGER C, WALDEN D, MCGARY A, et al. Comparison of survival outcomes for patients with Lynch vs non-Lynch syndrome and microsatellite unstable colorectal cancer treated with immunotherapy[J]. Cancer. 2025, 131(4):e35756. DOI: 10.1002/cncr.35756
