导语：在结直肠癌治疗中，MSI-H/dMMR亚型的疗效提升仍是瓶颈。如何突破单药免疫治疗的局限，实现更优疗效？本文带来一项创新研究，通过联合免疫疗法为患者提供更有效的治疗选择。
在转移性结直肠癌（mCRC）中，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤亚型一直是个难题。这类肿瘤在mCRC患者中占比约4%～7%，尽管其生物学特征使其对免疫治疗具有潜在敏感性，但传统化疗和靶向治疗方案在这些患者中往往效果不佳，预后较差。近年来，免疫检查点抑制剂的引入为MSI-H/dMMR mCRC的治疗带来了突破性进展，但目前的治疗策略仍存在局限性。此外，免疫治疗的疗效在不同患者群体中存在显著差异，提示需要进一步优化治疗方案以提高患者的长期生存率。
目前，尽管免疫检查点抑制剂已成为MSI-H/dMMR mCRC的标准治疗选择，但如何进一步提升免疫治疗的疗效仍待探索。既往研究表明，联合免疫治疗可能比单药治疗更具优势，但缺乏随机对照研究的有力证据。此外，免疫治疗的耐药机制复杂，部分患者在初始治疗后会出现疾病进展，这进一步限制了免疫治疗的临床应用。
2025年2月，Lancet杂志发表了一篇题为“Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial”的研究，评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比纳武利尤单抗单药治疗在MSI-H/dMMR mCRC患者中的疗效和安全性。通过探索双免疫联合治疗的潜在优势，有望为这些患者提供更有效的治疗选择，进一步改善患者的预后。
本研究是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比纳武利尤单抗单药治疗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入来自23个国家128个中心的707例患者，这些患者均为不可切除或转移性结直肠癌患者，且经当地检测确认为MSI-H/dMMR状态。
将受试者随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（354例）和纳武利尤单抗单药组（353例）。联合治疗组的患者接受纳武利尤单抗240 mg联合伊匹木单抗1 mg/kg，每3周一次，共4剂，随后接受纳武利尤单抗480 mg每4周一次；单药治疗组接受纳武利尤单抗240 mg每2周一次，共6剂，随后480 mg每4周一次。研究的主要终点是由盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等。研究设计充分考虑了不同治疗线数患者的差异，并在随机分组时对肿瘤位置和既往治疗线数进行了分层，以确保结果的可靠性和普适性。
在CheckMate 8HW研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（联合治疗组）相较于纳武利尤单抗单药治疗（单药治疗组）在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面展现出显著优势。
PFS显著改善，联合治疗组优势明显
联合治疗组的中位PFS尚未达到（95%CI：53.8个月至未估计），而单药治疗组的中位PFS为39.3个月（95%CI：22.1个月至未估计），联合治疗组的PFS在统计学上显著优于单药治疗组（HR=0.62，95%CI：0.48～0.81，P=0.0003，图1A）。在12个月、24个月和36个月时，联合治疗组的PFS率分别为76%（95%CI：71%～80%）、71%（95%CI：65%～76%）和68%（95%CI：62%～73%），而单药治疗组分别为63%（95%CI：57%～68%）、56%（95%CI：49%～61%）和51%（95%CI：45%～57%）。这表明，联合治疗不仅在短期内显示出优势，而且在长期随访中仍能维持较高的PFS率。
注：A. 中心确认的微卫星不稳定性高或错配修复缺陷状态；B. 所有随机分配的患者。
图1 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗治疗的无进展生存期
ORR大幅提升，联合治疗组疗效显著优于单药治疗
联合治疗组的ORR为71%（209/296，95%CI：65%～76%），显著高于单药治疗组的58%（165/286，95%CI：52%～64%）（P=0.0011）（表1）。在联合治疗组中，30%的患者达到完全缓解（CR），而单药治疗组为28%。此外，联合治疗组的部分缓解（PR）率更高（40% vs. 30%），而疾病进展（PD）的比例则更低（10% vs. 19%）。这一结果表明，联合治疗不仅提高了患者的总缓解率，还降低了疾病进展的风险，为患者带来了更显著的临床获益。
表1 通过盲法评价中心确诊微卫星患者的最佳总体疗效
安全性可控，联合治疗未引入新的安全信号
联合治疗组中81%的患者出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），其中22%为3～4级；单药治疗组分别为71%和14%（表2）。联合治疗组中常见的TRAEs包括瘙痒（26%）、腹泻（20%）和甲状腺功能减退（17%），这些事件大多为低级别，且可通过标准治疗进行管理。此外，联合治疗组中仅有1%的患者因治疗相关不良事件死亡（心肌炎和肺炎各1例），单药治疗组中也有1例因肺炎死亡。这些数据表明，联合治疗的安全性在可接受范围内，未引入新的安全信号。
表2 所有接受至少一剂指定治疗的患者的治疗相关不良事件
亚组分析结果一致，联合治疗优势广泛适用
在预设的亚组分析中，联合治疗组在不同特征的患者中均显示出一致的PFS优势。无论患者的年龄（<65岁或≥65岁）、性别（男性或女性）、地理区域（美国、加拿大、欧洲、亚洲或其他地区）、肿瘤位置（右侧或左侧）、既往治疗线数（0、1或≥2线）、PD-L1表达状态（<1%或≥1%）或BRAF/KRAS/NRAS突变状态（野生型或突变型），联合治疗均能带来显著的PFS改善（图2）。这一结果表明，联合治疗的疗效不受患者基线特征的显著影响，具有广泛的适用性。此外，联合治疗在所有随机分配的患者中也显示出一致的PFS改善（HR=0.64，95%CI：0.52～0.79）（图2B），进一步验证了其在真实世界中的潜在价值。
本文通过一项国际多中心III期临床试验，证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中相较于单药纳武利尤单抗的显著优势。研究不仅在无进展生存期和客观缓解率上取得了突破性进展，还展示了联合治疗的安全性和耐受性。这些发现为临床实践提供了新的治疗选择，有望改变当前MSI-H/dMMR mCRC的标准治疗模式。此外，研究结果强调了精准检测的重要性，提示未来需要进一步优化患者的筛选策略，以最大化免疫联合治疗的效益。
参考文献
导语：在结直肠癌治疗中，MSI-H/dMMR亚型的疗效提升仍是瓶颈。如何突破单药免疫治疗的局限，实现更优疗效？本文带来一项创新研究，通过联合免疫疗法为患者提供更有效的治疗选择。
在转移性结直肠癌（mCRC）中，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤亚型一直是个难题。这类肿瘤在mCRC患者中占比约4%～7%，尽管其生物学特征使其对免疫治疗具有潜在敏感性，但传统化疗和靶向治疗方案在这些患者中往往效果不佳，预后较差。近年来，免疫检查点抑制剂的引入为MSI-H/dMMR mCRC的治疗带来了突破性进展，但目前的治疗策略仍存在局限性。此外，免疫治疗的疗效在不同患者群体中存在显著差异，提示需要进一步优化治疗方案以提高患者的长期生存率。
目前，尽管免疫检查点抑制剂已成为MSI-H/dMMR mCRC的标准治疗选择，但如何进一步提升免疫治疗的疗效仍待探索。既往研究表明，联合免疫治疗可能比单药治疗更具优势，但缺乏随机对照研究的有力证据。此外，免疫治疗的耐药机制复杂，部分患者在初始治疗后会出现疾病进展，这进一步限制了免疫治疗的临床应用。
2025年2月，Lancet杂志发表了一篇题为“Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial”的研究，评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比纳武利尤单抗单药治疗在MSI-H/dMMR mCRC患者中的疗效和安全性。通过探索双免疫联合治疗的潜在优势，有望为这些患者提供更有效的治疗选择，进一步改善患者的预后。
本研究是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比纳武利尤单抗单药治疗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入来自23个国家128个中心的707例患者，这些患者均为不可切除或转移性结直肠癌患者，且经当地检测确认为MSI-H/dMMR状态。
将受试者随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（354例）和纳武利尤单抗单药组（353例）。联合治疗组的患者接受纳武利尤单抗240 mg联合伊匹木单抗1 mg/kg，每3周一次，共4剂，随后接受纳武利尤单抗480 mg每4周一次；单药治疗组接受纳武利尤单抗240 mg每2周一次，共6剂，随后480 mg每4周一次。研究的主要终点是由盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等。研究设计充分考虑了不同治疗线数患者的差异，并在随机分组时对肿瘤位置和既往治疗线数进行了分层，以确保结果的可靠性和普适性。
在CheckMate 8HW研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（联合治疗组）相较于纳武利尤单抗单药治疗（单药治疗组）在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面展现出显著优势。
PFS显著改善，联合治疗组优势明显
联合治疗组的中位PFS尚未达到（95%CI：53.8个月至未估计），而单药治疗组的中位PFS为39.3个月（95%CI：22.1个月至未估计），联合治疗组的PFS在统计学上显著优于单药治疗组（HR=0.62，95%CI：0.48～0.81，P=0.0003，图1A）。在12个月、24个月和36个月时，联合治疗组的PFS率分别为76%（95%CI：71%～80%）、71%（95%CI：65%～76%）和68%（95%CI：62%～73%），而单药治疗组分别为63%（95%CI：57%～68%）、56%（95%CI：49%～61%）和51%（95%CI：45%～57%）。这表明，联合治疗不仅在短期内显示出优势，而且在长期随访中仍能维持较高的PFS率。
注：A. 中心确认的微卫星不稳定性高或错配修复缺陷状态；B. 所有随机分配的患者。
图1 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗治疗的无进展生存期
ORR大幅提升，联合治疗组疗效显著优于单药治疗
联合治疗组的ORR为71%（209/296，95%CI：65%～76%），显著高于单药治疗组的58%（165/286，95%CI：52%～64%）（P=0.0011）（表1）。在联合治疗组中，30%的患者达到完全缓解（CR），而单药治疗组为28%。此外，联合治疗组的部分缓解（PR）率更高（40% vs. 30%），而疾病进展（PD）的比例则更低（10% vs. 19%）。这一结果表明，联合治疗不仅提高了患者的总缓解率，还降低了疾病进展的风险，为患者带来了更显著的临床获益。
表1 通过盲法评价中心确诊微卫星患者的最佳总体疗效
安全性可控，联合治疗未引入新的安全信号
联合治疗组中81%的患者出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），其中22%为3～4级；单药治疗组分别为71%和14%（表2）。联合治疗组中常见的TRAEs包括瘙痒（26%）、腹泻（20%）和甲状腺功能减退（17%），这些事件大多为低级别，且可通过标准治疗进行管理。此外，联合治疗组中仅有1%的患者因治疗相关不良事件死亡（心肌炎和肺炎各1例），单药治疗组中也有1例因肺炎死亡。这些数据表明，联合治疗的安全性在可接受范围内，未引入新的安全信号。
表2 所有接受至少一剂指定治疗的患者的治疗相关不良事件
亚组分析结果一致，联合治疗优势广泛适用
在预设的亚组分析中，联合治疗组在不同特征的患者中均显示出一致的PFS优势。无论患者的年龄（<65岁或≥65岁）、性别（男性或女性）、地理区域（美国、加拿大、欧洲、亚洲或其他地区）、肿瘤位置（右侧或左侧）、既往治疗线数（0、1或≥2线）、PD-L1表达状态（<1%或≥1%）或BRAF/KRAS/NRAS突变状态（野生型或突变型），联合治疗均能带来显著的PFS改善（图2）。这一结果表明，联合治疗的疗效不受患者基线特征的显著影响，具有广泛的适用性。此外，联合治疗在所有随机分配的患者中也显示出一致的PFS改善（HR=0.64，95%CI：0.52～0.79）（图2B），进一步验证了其在真实世界中的潜在价值。
本文通过一项国际多中心III期临床试验，证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中相较于单药纳武利尤单抗的显著优势。研究不仅在无进展生存期和客观缓解率上取得了突破性进展，还展示了联合治疗的安全性和耐受性。这些发现为临床实践提供了新的治疗选择，有望改变当前MSI-H/dMMR mCRC的标准治疗模式。此外，研究结果强调了精准检测的重要性，提示未来需要进一步优化患者的筛选策略，以最大化免疫联合治疗的效益。
参考文献
