星形胶质细胞中未被深入研究的 SIRT2 酶，或是破解阿尔茨海默病多分子毒性作用机制的关键突破口。
韩国基础科学研究院
4月14日
韩国基础科学研究院（Institute for Basic Science，IBS）认知与社会性研究中心 C Justin Lee 主任领导的研究团队取得重要突破，发现了一种此前未被认知的酶——SIRT2，该酶在阿尔茨海默病（AD）相关的记忆损伤机制中扮演核心角色。
研究表明，星形胶质细胞通过过量分泌抑制性神经递质 γ-氨基丁酸（GABA），直接加速认知能力下降，而 SIRT2 酶在这一过程中起到关键调控作用。该研究首次揭示了星形胶质细胞代谢异常与神经元功能障碍之间的新关联，为开发针对阿尔茨海默病病理机制的创新疗法提供了潜在靶点。研究发表在《分子神经退行性疾病》（Molecular Neurodegeneration）杂志上。
研究于2025年1月15日发表在《Molecular Neurodegeneration》（最新影响因子：15.1）杂志上
研究人员发现，曾被简单视为神经元"辅助细胞"的星形胶质细胞，在疾病进程中通过复杂的代谢反应深刻影响认知功能。当阿尔茨海默病标志性病理特征 β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块形成时，星形胶质细胞会启动反应性改变，试图通过自噬作用吞噬斑块，并通过尿素循环进行降解。
然而这种看似保护性的清除机制却引发双重毒性连锁反应：一方面，斑块降解过程导致抑制性神经递质 γ-氨基丁酸（GABA）的过量生成，形成全脑范围的神经抑制状态，直接损害记忆功能；另一方面，代谢通路中产生过氧化氢（HO）等毒性副产物，加剧神经元死亡和神经退行性病变。
为破解这一病理恶性循环，IBS 团队采用多模态研究策略，结合分子分析、显微成像和电生理技术，首次揭示 SIRT2 和 ALDH1A1 两种关键酶在介导 GABA 毒性中的作用机制。该研究创新意义在于：
阐明星形胶质细胞从"神经保护者"到"毒性介导者"的角色转换机制
发现 GABA 过量生成的具体酶促通路
为开发选择性阻断 GABA 毒性而不影响正常脑功能的治疗策略提供理论依据
该研究突破了传统"神经元中心论"的阿尔茨海默病研究范式，为制定针对神经胶质细胞代谢异常的精准干预方案开辟了新方向。
阿尔茨海默病中的反应性星形胶质细胞通过自噬摄取并分解淀粉样斑块，自噬导致尿素循环和腐胺- γ -氨基丁酸生成上调。这会导致GABA和有毒HO的产生增加，从而抑制神经元信号传导并导致神经元死亡（左）。SIRT2是GABA产生通路中的最后一种酶（右）。抑制SIRT2可减少GABA，挽救神经元抑制和记忆丧失，但会继续产生HO，导致神经元死亡
研究揭示，SIRT2 蛋白在经典 AD 转基因小鼠模型的星形胶质细胞以及已故患者脑组织中均呈现异常高表达。主要作者、IBS 博士后研究员 Mridula Bhalla 指出："当我们特异性抑制 AD 模型小鼠的星形胶质细胞 SIRT2 表达时，观察到短期工作记忆（Y型迷宫实验）部分恢复，同时 GABA 生成量显著下降。"
然而值得注意的是，这种干预仅改善即时工作记忆，而对空间记忆（新物体位置识别测试）未产生明显影响。Bhalla 表示："尽管预期 GABA 释放会减少，但记忆恢复的局限性令人兴奋又困惑，这意味着还存在其他未被揭示的机制。"
进一步研究显示，SIRT2 作用于 GABA 合成通路的最终环节，而 HO 的产生则发生在代谢过程的更早阶段。因此即使抑制 SIRT2，星形胶质细胞仍可能持续生成并释放 HO。Lee 主任解释："实验证实，SIRT2 抑制虽降低 GABA 水平，但 HO 的产生并未停止，提示神经退行性病变可能通过不同通路继续发展。"
通过确定 SIRT2 和 ALDH1A1 为下游靶点，研究人员首次实现选择性阻断 GABA 毒性而不影响 HO 水平的精准调控。Lee 主任强调该突破的重要性："既往 AD 研究主要使用 MAOB 抑制剂，这类药物会同时阻断 GABA 和 HO 的产生。而我们新发现的酶促通路位于 MAOB 下游，为单独研究 GABA 和 HO 在神经退行疾病中的独立作用提供了可能。"
尽管 SIRT2 对神经退行性病变的直接作用有限，不宜作为单一药物靶点，但该研究为开发针对星形胶质细胞反应性的精准干预策略提供了重要理论依据。通过解析不同毒性代谢产物的独立贡献，未来或可设计出多机制协同作用的组合疗法。
创立于2011年的韩国基础科学研究院
参考文献
Source：Institute for Basic Science
Scientists identify key enzyme in Alzheimer's disease that links brain inflammation to memory loss
Reference：
Bhalla, M., Joo, J., Kim, D. et al. SIRT2 and ALDH1A1 as critical enzymes for astrocytic GABA production in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegeneration 20, 6 (2025). https://doi.org/10.1186/s13024-024-00788-8
原文标题 : 科学家们在阿尔茨海默病中发现了将大脑炎症与记忆丧失联系起来的关键酶
星形胶质细胞中未被深入研究的 SIRT2 酶，或是破解阿尔茨海默病多分子毒性作用机制的关键突破口。
韩国基础科学研究院
4月14日
韩国基础科学研究院（Institute for Basic Science，IBS）认知与社会性研究中心 C Justin Lee 主任领导的研究团队取得重要突破，发现了一种此前未被认知的酶——SIRT2，该酶在阿尔茨海默病（AD）相关的记忆损伤机制中扮演核心角色。
研究表明，星形胶质细胞通过过量分泌抑制性神经递质 γ-氨基丁酸（GABA），直接加速认知能力下降，而 SIRT2 酶在这一过程中起到关键调控作用。该研究首次揭示了星形胶质细胞代谢异常与神经元功能障碍之间的新关联，为开发针对阿尔茨海默病病理机制的创新疗法提供了潜在靶点。研究发表在《分子神经退行性疾病》（Molecular Neurodegeneration）杂志上。
研究于2025年1月15日发表在《Molecular Neurodegeneration》（最新影响因子：15.1）杂志上
研究人员发现，曾被简单视为神经元"辅助细胞"的星形胶质细胞，在疾病进程中通过复杂的代谢反应深刻影响认知功能。当阿尔茨海默病标志性病理特征 β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块形成时，星形胶质细胞会启动反应性改变，试图通过自噬作用吞噬斑块，并通过尿素循环进行降解。
然而这种看似保护性的清除机制却引发双重毒性连锁反应：一方面，斑块降解过程导致抑制性神经递质 γ-氨基丁酸（GABA）的过量生成，形成全脑范围的神经抑制状态，直接损害记忆功能；另一方面，代谢通路中产生过氧化氢（HO）等毒性副产物，加剧神经元死亡和神经退行性病变。
为破解这一病理恶性循环，IBS 团队采用多模态研究策略，结合分子分析、显微成像和电生理技术，首次揭示 SIRT2 和 ALDH1A1 两种关键酶在介导 GABA 毒性中的作用机制。该研究创新意义在于：
阐明星形胶质细胞从"神经保护者"到"毒性介导者"的角色转换机制
发现 GABA 过量生成的具体酶促通路
为开发选择性阻断 GABA 毒性而不影响正常脑功能的治疗策略提供理论依据
该研究突破了传统"神经元中心论"的阿尔茨海默病研究范式，为制定针对神经胶质细胞代谢异常的精准干预方案开辟了新方向。
阿尔茨海默病中的反应性星形胶质细胞通过自噬摄取并分解淀粉样斑块，自噬导致尿素循环和腐胺- γ -氨基丁酸生成上调。这会导致GABA和有毒HO的产生增加，从而抑制神经元信号传导并导致神经元死亡（左）。SIRT2是GABA产生通路中的最后一种酶（右）。抑制SIRT2可减少GABA，挽救神经元抑制和记忆丧失，但会继续产生HO，导致神经元死亡
研究揭示，SIRT2 蛋白在经典 AD 转基因小鼠模型的星形胶质细胞以及已故患者脑组织中均呈现异常高表达。主要作者、IBS 博士后研究员 Mridula Bhalla 指出："当我们特异性抑制 AD 模型小鼠的星形胶质细胞 SIRT2 表达时，观察到短期工作记忆（Y型迷宫实验）部分恢复，同时 GABA 生成量显著下降。"
然而值得注意的是，这种干预仅改善即时工作记忆，而对空间记忆（新物体位置识别测试）未产生明显影响。Bhalla 表示："尽管预期 GABA 释放会减少，但记忆恢复的局限性令人兴奋又困惑，这意味着还存在其他未被揭示的机制。"
进一步研究显示，SIRT2 作用于 GABA 合成通路的最终环节，而 HO 的产生则发生在代谢过程的更早阶段。因此即使抑制 SIRT2，星形胶质细胞仍可能持续生成并释放 HO。Lee 主任解释："实验证实，SIRT2 抑制虽降低 GABA 水平，但 HO 的产生并未停止，提示神经退行性病变可能通过不同通路继续发展。"
通过确定 SIRT2 和 ALDH1A1 为下游靶点，研究人员首次实现选择性阻断 GABA 毒性而不影响 HO 水平的精准调控。Lee 主任强调该突破的重要性："既往 AD 研究主要使用 MAOB 抑制剂，这类药物会同时阻断 GABA 和 HO 的产生。而我们新发现的酶促通路位于 MAOB 下游，为单独研究 GABA 和 HO 在神经退行疾病中的独立作用提供了可能。"
尽管 SIRT2 对神经退行性病变的直接作用有限，不宜作为单一药物靶点，但该研究为开发针对星形胶质细胞反应性的精准干预策略提供了重要理论依据。通过解析不同毒性代谢产物的独立贡献，未来或可设计出多机制协同作用的组合疗法。
创立于2011年的韩国基础科学研究院
参考文献
Source：Institute for Basic Science
Scientists identify key enzyme in Alzheimer's disease that links brain inflammation to memory loss
Reference：
Bhalla, M., Joo, J., Kim, D. et al. SIRT2 and ALDH1A1 as critical enzymes for astrocytic GABA production in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegeneration 20, 6 (2025). https://doi.org/10.1186/s13024-024-00788-8
原文标题 : 科学家们在阿尔茨海默病中发现了将大脑炎症与记忆丧失联系起来的关键酶
