在结直肠癌的治疗中，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性患者始终是临床的棘手难题。尽管免疫治疗带来了曙光，但如何突破传统疗法的局限，为这些患者提供更持久的生存获益，仍是亟待解决的关键问题。
01
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微卫星不稳定性高转移性结直肠癌的治疗困境，免疫联合疗法带来新希望
微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者面临着独特的治疗挑战。尽管这类患者的肿瘤具有明确的分子特征，但传统治疗方案的效果并不理想。标准化疗或联合靶向治疗的疗效有限，患者的无进展生存期（PFS）往往较短，且治疗相关毒性较高。即使在免疫治疗时代，单一PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）在MSI-H/dMMR mCRC患者中显示出一定疗效，但仍有部分患者对免疫治疗无反应，且免疫相关不良事件的发生率不容忽视。此外，对于那些存在RAS或BRAF突变的患者，免疫单药治疗的效果也并不理想。
在免疫治疗领域，Nivolumab和Ipilimumab的联合应用已在多种肿瘤类型中显示出协同抗肿瘤作用。这种联合方案通过同时阻断PD-1和CTLA-4两条免疫检查点通路，增强T细胞的活性和功能，从而更有效地攻击肿瘤细胞。然而，对于MSI-H/dMMR mCRC患者，这种联合免疫治疗方案的临床价值尚未得到充分验证。目前的研究多集中于单药免疫治疗或非随机研究，缺乏高质量的随机对照试验来明确联合免疫治疗在这一特定亚型中的疗效和安全性。
2024年11月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇题为“Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability–High Metastatic Colorectal Cancer”的研究，探索了Nivolumab联合Ipilimumab在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌中的疗效和安全性。研究基于Nivolumab和Ipilimumab的协同作用机制，评估了其在未经系统治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的临床价值，这不仅是对现有治疗策略的补充，更是对免疫联合疗法潜力的深入挖掘。
02
一项开放标签的Ⅲ期临床试验，探索免疫联合疗法在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌中的应用
本研究是一项开放标签、多中心、随机的Ⅲ期临床试验，旨在评估Nivolumab联合Ipilimumab对比化疗在未经系统治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。研究纳入了303名患者，这些患者均为18岁及以上，经局部检测确认为不可切除或转移性结直肠癌，并且具有MSI-H或dMMR状态。患者按照2:2:1的比例随机分配至Nivolumab联合Ipilimumab组、Nivolumab单药组或化疗组（化疗方案包括mFOLFOX6或FOLFIRI，可联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗）。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。研究设计中，患者接受治疗直至疾病进展、不可接受的毒性反应或撤回同意，或最长治疗时间为2年。在治疗方案上，Nivolumab联合Ipilimumab组在前12周每3周接受一次治疗，随后每4周接受一次Nivolumab单药治疗；化疗组则根据方案接受标准剂量的化疗。此外，研究还对患者的健康相关生活质量进行了评估，以全面衡量治疗的综合效益。
显著延长无进展生存期，免疫联合疗法为MSI-H/dMMR结直肠癌患者带来显著获益
研究结果显示，接受Nivolumab联合Ipilimumab治疗的患者在无进展生存期（PFS）方面显著优于化疗组（P<0.001）。中位随访时间为31.5个月，Nivolumab联合Ipilimumab组的24个月无进展生存率为72%（95%置信区间64～79），而化疗组仅为14%（95%置信区间6～25），这一结果直接反映了联合治疗方案在控制疾病进展方面的显著优势（图1A）。此外，通过限制平均生存时间分析，Nivolumab联合Ipilimumab组较化疗组延长了10.6个月（95%置信区间8.4～12.9），进一步证实了联合治疗方案在延长患者生存时间方面的显著效果。
注：A. 经中心确认的MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者的无进展生存期；B. 所有随机分组患者的无进展生存期。
图1 无进展生存期
在亚组分析中，Nivolumab联合Ipilimumab的疗效优势在多个关键亚组中得到了一致体现。无论患者的年龄、性别、肿瘤位置、是否存在肝肺腹膜转移，亦或是是否存在RAS或BRAF突变，联合治疗方案均显示出显著的无进展生存期获益。例如，在存在肝转移的患者中，Nivolumab联合Ipilimumab组的12个月无进展生存率为85%（95%置信区间73～92），而化疗组仅为14%（95%置信区间4～31）。这一结果表明，联合免疫治疗方案在控制肝转移病灶方面具有显著优势，这对于临床实践中常见的肝转移患者具有重要的指导意义。此外，联合治疗方案在Lynch综合征患者中也显示出良好的疗效，进一步证实了其广泛的适用性。
在安全性方面，Nivolumab联合Ipilimumab的耐受性优于化疗。研究中，Nivolumab联合Ipilimumab组的3-4级治疗相关不良事件发生率为23%，显著低于化疗组的48%。这一结果表明，联合免疫治疗方案在疗效提升的同时，并未显著增加患者的治疗负担。此外，联合治疗方案的治疗相关不良事件多为免疫相关不良事件，如甲状腺功能减退（16%）、皮疹（10%）和瘙痒（22%），这些不良事件在免疫治疗中较为常见，且多可通过及时干预得到控制。相比之下，化疗组的不良事件多为血液学毒性或胃肠道反应，且严重程度较高，例如腹泻（51%）和恶心（47%）。
在生活质量评估方面，Nivolumab联合Ipilimumab同样展现出显著优势。研究结果显示，Nivolumab联合Ipilimumab组患者的生活质量在治疗后13周开始显著改善，并在后续随访中保持稳定；而化疗组患者的生活质量在治疗后29周开始出现下降，且低于预设的改善阈值。这一结果表明，联合免疫治疗方案不仅在延长生存时间方面具有显著优势，还在改善患者生活质量方面发挥了重要作用。这对于临床实践中追求“带瘤生存”的患者具有重要的意义，提示联合免疫治疗方案在实现疾病控制的同时，能够更好地维持患者的生活质量，为患者带来更全面的治疗获益。
04
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本文的核心内容是探讨Nivolumab联合Ipilimumab在未经系统治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。研究结果显示，与传统化疗相比，Nivolumab联合Ipilimumab显著延长了患者的无进展生存期，并改善了患者的生活质量。这一研究的独特价值在于其为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者提供了一种更为有效的免疫联合治疗方案，尤其是在传统化疗效果不佳的情况下。此外，研究还强调了在临床实践中进行准确的MSI-H/dMMR检测的重要性，以避免误诊并确保患者能够从精准治疗中获益。总体而言，这项研究不仅为临床治疗提供了新的选择，也为未来免疫联合疗法在其他肿瘤类型中的应用提供了重要的参考。
参考文献
ANDRE T, ELEZ E, VAN CUTSEM E, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability-High Metastatic Colorectal Cancer[J]. N Engl J Med. 2024, 391(21): 2014-2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2402141.
在结直肠癌的治疗中，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性患者始终是临床的棘手难题。尽管免疫治疗带来了曙光，但如何突破传统疗法的局限，为这些患者提供更持久的生存获益，仍是亟待解决的关键问题。
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微卫星不稳定性高转移性结直肠癌的治疗困境，免疫联合疗法带来新希望
微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者面临着独特的治疗挑战。尽管这类患者的肿瘤具有明确的分子特征，但传统治疗方案的效果并不理想。标准化疗或联合靶向治疗的疗效有限，患者的无进展生存期（PFS）往往较短，且治疗相关毒性较高。即使在免疫治疗时代，单一PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）在MSI-H/dMMR mCRC患者中显示出一定疗效，但仍有部分患者对免疫治疗无反应，且免疫相关不良事件的发生率不容忽视。此外，对于那些存在RAS或BRAF突变的患者，免疫单药治疗的效果也并不理想。
在免疫治疗领域，Nivolumab和Ipilimumab的联合应用已在多种肿瘤类型中显示出协同抗肿瘤作用。这种联合方案通过同时阻断PD-1和CTLA-4两条免疫检查点通路，增强T细胞的活性和功能，从而更有效地攻击肿瘤细胞。然而，对于MSI-H/dMMR mCRC患者，这种联合免疫治疗方案的临床价值尚未得到充分验证。目前的研究多集中于单药免疫治疗或非随机研究，缺乏高质量的随机对照试验来明确联合免疫治疗在这一特定亚型中的疗效和安全性。
2024年11月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇题为“Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability–High Metastatic Colorectal Cancer”的研究，探索了Nivolumab联合Ipilimumab在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌中的疗效和安全性。研究基于Nivolumab和Ipilimumab的协同作用机制，评估了其在未经系统治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的临床价值，这不仅是对现有治疗策略的补充，更是对免疫联合疗法潜力的深入挖掘。
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一项开放标签的Ⅲ期临床试验，探索免疫联合疗法在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌中的应用
本研究是一项开放标签、多中心、随机的Ⅲ期临床试验，旨在评估Nivolumab联合Ipilimumab对比化疗在未经系统治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。研究纳入了303名患者，这些患者均为18岁及以上，经局部检测确认为不可切除或转移性结直肠癌，并且具有MSI-H或dMMR状态。患者按照2:2:1的比例随机分配至Nivolumab联合Ipilimumab组、Nivolumab单药组或化疗组（化疗方案包括mFOLFOX6或FOLFIRI，可联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗）。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。研究设计中，患者接受治疗直至疾病进展、不可接受的毒性反应或撤回同意，或最长治疗时间为2年。在治疗方案上，Nivolumab联合Ipilimumab组在前12周每3周接受一次治疗，随后每4周接受一次Nivolumab单药治疗；化疗组则根据方案接受标准剂量的化疗。此外，研究还对患者的健康相关生活质量进行了评估，以全面衡量治疗的综合效益。
显著延长无进展生存期，免疫联合疗法为MSI-H/dMMR结直肠癌患者带来显著获益
研究结果显示，接受Nivolumab联合Ipilimumab治疗的患者在无进展生存期（PFS）方面显著优于化疗组（P<0.001）。中位随访时间为31.5个月，Nivolumab联合Ipilimumab组的24个月无进展生存率为72%（95%置信区间64～79），而化疗组仅为14%（95%置信区间6～25），这一结果直接反映了联合治疗方案在控制疾病进展方面的显著优势（图1A）。此外，通过限制平均生存时间分析，Nivolumab联合Ipilimumab组较化疗组延长了10.6个月（95%置信区间8.4～12.9），进一步证实了联合治疗方案在延长患者生存时间方面的显著效果。
注：A. 经中心确认的MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者的无进展生存期；B. 所有随机分组患者的无进展生存期。
图1 无进展生存期
在亚组分析中，Nivolumab联合Ipilimumab的疗效优势在多个关键亚组中得到了一致体现。无论患者的年龄、性别、肿瘤位置、是否存在肝肺腹膜转移，亦或是是否存在RAS或BRAF突变，联合治疗方案均显示出显著的无进展生存期获益。例如，在存在肝转移的患者中，Nivolumab联合Ipilimumab组的12个月无进展生存率为85%（95%置信区间73～92），而化疗组仅为14%（95%置信区间4～31）。这一结果表明，联合免疫治疗方案在控制肝转移病灶方面具有显著优势，这对于临床实践中常见的肝转移患者具有重要的指导意义。此外，联合治疗方案在Lynch综合征患者中也显示出良好的疗效，进一步证实了其广泛的适用性。
在安全性方面，Nivolumab联合Ipilimumab的耐受性优于化疗。研究中，Nivolumab联合Ipilimumab组的3-4级治疗相关不良事件发生率为23%，显著低于化疗组的48%。这一结果表明，联合免疫治疗方案在疗效提升的同时，并未显著增加患者的治疗负担。此外，联合治疗方案的治疗相关不良事件多为免疫相关不良事件，如甲状腺功能减退（16%）、皮疹（10%）和瘙痒（22%），这些不良事件在免疫治疗中较为常见，且多可通过及时干预得到控制。相比之下，化疗组的不良事件多为血液学毒性或胃肠道反应，且严重程度较高，例如腹泻（51%）和恶心（47%）。
在生活质量评估方面，Nivolumab联合Ipilimumab同样展现出显著优势。研究结果显示，Nivolumab联合Ipilimumab组患者的生活质量在治疗后13周开始显著改善，并在后续随访中保持稳定；而化疗组患者的生活质量在治疗后29周开始出现下降，且低于预设的改善阈值。这一结果表明，联合免疫治疗方案不仅在延长生存时间方面具有显著优势，还在改善患者生活质量方面发挥了重要作用。这对于临床实践中追求“带瘤生存”的患者具有重要的意义，提示联合免疫治疗方案在实现疾病控制的同时，能够更好地维持患者的生活质量，为患者带来更全面的治疗获益。
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本文的核心内容是探讨Nivolumab联合Ipilimumab在未经系统治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。研究结果显示，与传统化疗相比，Nivolumab联合Ipilimumab显著延长了患者的无进展生存期，并改善了患者的生活质量。这一研究的独特价值在于其为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者提供了一种更为有效的免疫联合治疗方案，尤其是在传统化疗效果不佳的情况下。此外，研究还强调了在临床实践中进行准确的MSI-H/dMMR检测的重要性，以避免误诊并确保患者能够从精准治疗中获益。总体而言，这项研究不仅为临床治疗提供了新的选择，也为未来免疫联合疗法在其他肿瘤类型中的应用提供了重要的参考。
参考文献
ANDRE T, ELEZ E, VAN CUTSEM E, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability-High Metastatic Colorectal Cancer[J]. N Engl J Med. 2024, 391(21): 2014-2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2402141.
