从PIONEER研究评估阿伐替尼在ISM中的疗效与安全性
惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）是系统性肥大细胞增多症中最常见的亚型，是一种由肥大细胞积聚引起的克隆性疾病。ISM患者通常伴有终生的皮肤、胃肠道、神经认知、肌肉骨骼以及全身性症状，生活质量明显下降。目前针对ISM的治疗选择十分有限，患者多依赖于支持治疗药物，但支持治疗通常仅可实现缓解症状，且伴随严重副作用。随着研究者对SM分子病理学的深入理解，发现了KIT D816V突变在发病机制中的重要作用。在这一背景下，新型、强效、高选择性KIT抑制剂阿伐替尼的临床应用为ISM的治疗变革带来了突破口。近期，国外学者报道了阿伐替尼在ISM患者中开展的随机双盲II期试验的结果，为阿伐替尼的临床应用提供了坚实的初步循证。
PIONEER研究评估了阿伐替尼联合最佳支持治疗在ISM中的疗效与安全性
PIONEER研究是一项II期、随机、安慰剂对照、双盲试验，旨在评估阿伐替尼与安慰剂在ISM患者中的疗效和安全性。入组标准包括年龄18岁及以上，此外，患者需要具有中度至重度症状（在14天的筛查期内，平均总症状评分≥28），且尽管接受了至少两种最佳支持治疗（BSC）药物，症状未能得到控制。
该研究囊括了3个部分，第1部分确定了阿伐替尼的推荐剂量。而在该研究的第2部分，入组的212例患者按2:1的比例随机分配接受每日一次25mg阿伐替尼联合BSC或安慰剂联合BSC，共治疗24周。完成24周阿伐替尼或安慰剂治疗后，所有患者都有资格接受每日25mg阿伐替尼治疗，最长可达5年，该研究内容是PIONEER研究的第3部分，目前正在进行中。
研究主要终点是意向治疗人群从基线到第24周总症状评分（TSS）的平均变化值（评分范围从0~110）。关键次要终点包括血清类胰蛋白酶水平减少≥50%的患者比例；外周血中KIT D816V变异等位基因频率减少≥50%的患者比例；TSS减少≥50%和≥30%的患者比例以及骨髓活检出的肥大细胞负荷减少≥50%的患者比例。
图1. PIONEER研究设计
阿伐替尼治疗ISM显著缓解患者症状，同时减少肥大细胞负荷
从基线到第24周，阿伐替尼治疗组患者的平均TSS下降15.6分(95%CI，-18.6~12.6），而安慰剂组下降9.2分(95%CI，-13.1~-5.2）（P=0.003）。此次发表的文章公布了第3部分研究的初步数据，结果显示完成额外24周治疗的交叉组患者（n=26）在第48周的TSS平均变化为-21.4（95% CI，-28.0~-14.9）。
图2.接受阿伐普替尼与安慰剂ISM患者的总症状评分变化
从基线到第24周，阿伐替尼组141名患者中有76名（54%）血清类胰蛋白酶水平下降≥50%，而安慰剂组71名患者中无一例达到该标准（P<0.001）。
图3.接受阿伐替尼或安慰剂后血清类胰蛋白酶下降≥50%的患者比例
阿伐替尼组118名患者中有80名（68%）外周血中KIT D816V变异等位基因频率下降≥50%，相比之下，安慰剂组63名患者中仅4名（6%；P<0.001）。
图4.接受阿伐替尼或安慰剂后KIT D816V变异等位基因频率下降≥50%的患者比例
在TSS下降比例方面，从基线到第24周，阿伐替尼组141名患者中有35名（25%）的TSS下降≥50%，而安慰剂组71名患者中仅7名（10%，P=0.005）。此外，阿伐替尼组141名患者中有64名（45%）的TSS下降≥30%，而安慰剂组71名患者中有21名（30%，P=0.009）。目前公布的第3部分研究结果显示，完成额外24周治疗的交叉组患者中，37%（15/41）和59%（24/41）在约4个月内分别达到了TSS减少50%和30%，且TSS随着时间的推移而持续变化。
图5.接受阿伐替尼或安慰剂后KIT D816V变异等位基因频率下降≥50%（C）和≥30%（D）的患者比例
在骨髓肥大细胞负荷方面，阿伐替尼组106名患者中有56名（53%）下降≥50%，而安慰剂组57名患者中仅有13名（23%，P<0.001）。在第24周时，与基线相比，阿伐替尼组的骨髓肥大细胞负荷的平均百分比变化为-11.3%，而安慰剂的变化为0.4%。
图6.在第24周时，阿伐替尼或安慰剂治疗后的骨髓肥大细胞负荷平均百分比变化
接受阿伐替尼治疗的ISM患者生活质量得到明显改善
在第24周，阿伐替尼治疗组中，最严重个体症状的平均变化为-2.2，而安慰剂组为-1.4。此外，接受阿伐替尼治疗的患者中有24%减少或停止了BSC，而安慰剂组中这一比例为13%。
在生活质量方面，阿伐替尼和安慰剂组的健康调查12条简表（SF-12）中的躯体健康评分分别增加了20%和12%；SF-12中的精神健康评分分别增加了12%和6%；欧洲生活质量视觉模拟量表（EQ-VAS）评分分别增加了19%和5%；肥大细胞增多症生活质量问卷（MC-QoL）评分分别下降了34%和18%。
阿伐替尼治疗ISM安全性良好，极少数患者因不良事件停药
在阿伐替尼组中，潮红、水肿、碱性磷酸酶升高和失眠的发生率高于安慰剂组，这些不良事件大多数为1级或2级。阿伐替尼组和安慰剂组均有21%的患者报告了3级或更高的不良事件。阿伐替尼组中有2名患者（1%）报告了4级不良事件，而安慰剂组未报道。
在认知效应方面，阿伐替尼组中的4名（3%）患者与安慰剂组中的3名（4%）患者出现了健忘、记忆障碍、精神状态改变、精神障碍和情绪变化等事件。其中安慰剂组报告了1例3级事件，而阿伐替尼组未报告3级事件。因不良事件导致治疗中止的患者在阿伐替尼组中有3名（2%），安慰剂组中有1名（1%）。未报告任何死亡事件。
表1.阿伐替尼或安慰剂治疗ISM的安全性
观点评述
近年来，研究者逐渐认识到SM是一种由KIT基因突变驱动的克隆性疾病，该突变存在于约85-90%的成人患者中，这一发现推动了KIT靶向治疗在该疾病中的开发和研究。PIONEER研究显示阿伐替尼不仅能够明显缓解ISM患者的疾病症状，同时可抑制异常肥大细胞的增殖，进而改善了患者的生活质量，这一积极结果无疑预示着ISM患者的管理模式将迈向新纪元，从对症治疗转换为精准靶向治疗。同时，基于该研究结果，阿伐替尼目前已经成为第一个也是目前唯一一个被批准用于治疗ISM的药物。目前发表的PIONEER研究结果持续时间较短，尚不足以全面评估阿伐替尼的长期疗效和安全性，但是相信随着未来该研究5年长期随访结果的公布，阿伐替尼在ISM治疗与管理中的重要地位将进一步巩固并提升。
从PIONEER研究评估阿伐替尼在ISM中的疗效与安全性
惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）是系统性肥大细胞增多症中最常见的亚型，是一种由肥大细胞积聚引起的克隆性疾病。ISM患者通常伴有终生的皮肤、胃肠道、神经认知、肌肉骨骼以及全身性症状，生活质量明显下降。目前针对ISM的治疗选择十分有限，患者多依赖于支持治疗药物，但支持治疗通常仅可实现缓解症状，且伴随严重副作用。随着研究者对SM分子病理学的深入理解，发现了KIT D816V突变在发病机制中的重要作用。在这一背景下，新型、强效、高选择性KIT抑制剂阿伐替尼的临床应用为ISM的治疗变革带来了突破口。近期，国外学者报道了阿伐替尼在ISM患者中开展的随机双盲II期试验的结果，为阿伐替尼的临床应用提供了坚实的初步循证。
PIONEER研究评估了阿伐替尼联合最佳支持治疗在ISM中的疗效与安全性
PIONEER研究是一项II期、随机、安慰剂对照、双盲试验，旨在评估阿伐替尼与安慰剂在ISM患者中的疗效和安全性。入组标准包括年龄18岁及以上，此外，患者需要具有中度至重度症状（在14天的筛查期内，平均总症状评分≥28），且尽管接受了至少两种最佳支持治疗（BSC）药物，症状未能得到控制。
该研究囊括了3个部分，第1部分确定了阿伐替尼的推荐剂量。而在该研究的第2部分，入组的212例患者按2:1的比例随机分配接受每日一次25mg阿伐替尼联合BSC或安慰剂联合BSC，共治疗24周。完成24周阿伐替尼或安慰剂治疗后，所有患者都有资格接受每日25mg阿伐替尼治疗，最长可达5年，该研究内容是PIONEER研究的第3部分，目前正在进行中。
研究主要终点是意向治疗人群从基线到第24周总症状评分（TSS）的平均变化值（评分范围从0~110）。关键次要终点包括血清类胰蛋白酶水平减少≥50%的患者比例；外周血中KIT D816V变异等位基因频率减少≥50%的患者比例；TSS减少≥50%和≥30%的患者比例以及骨髓活检出的肥大细胞负荷减少≥50%的患者比例。
图1. PIONEER研究设计
阿伐替尼治疗ISM显著缓解患者症状，同时减少肥大细胞负荷
从基线到第24周，阿伐替尼治疗组患者的平均TSS下降15.6分(95%CI，-18.6~12.6），而安慰剂组下降9.2分(95%CI，-13.1~-5.2）（P=0.003）。此次发表的文章公布了第3部分研究的初步数据，结果显示完成额外24周治疗的交叉组患者（n=26）在第48周的TSS平均变化为-21.4（95% CI，-28.0~-14.9）。
图2.接受阿伐普替尼与安慰剂ISM患者的总症状评分变化
从基线到第24周，阿伐替尼组141名患者中有76名（54%）血清类胰蛋白酶水平下降≥50%，而安慰剂组71名患者中无一例达到该标准（P<0.001）。
图3.接受阿伐替尼或安慰剂后血清类胰蛋白酶下降≥50%的患者比例
阿伐替尼组118名患者中有80名（68%）外周血中KIT D816V变异等位基因频率下降≥50%，相比之下，安慰剂组63名患者中仅4名（6%；P<0.001）。
图4.接受阿伐替尼或安慰剂后KIT D816V变异等位基因频率下降≥50%的患者比例
在TSS下降比例方面，从基线到第24周，阿伐替尼组141名患者中有35名（25%）的TSS下降≥50%，而安慰剂组71名患者中仅7名（10%，P=0.005）。此外，阿伐替尼组141名患者中有64名（45%）的TSS下降≥30%，而安慰剂组71名患者中有21名（30%，P=0.009）。目前公布的第3部分研究结果显示，完成额外24周治疗的交叉组患者中，37%（15/41）和59%（24/41）在约4个月内分别达到了TSS减少50%和30%，且TSS随着时间的推移而持续变化。
图5.接受阿伐替尼或安慰剂后KIT D816V变异等位基因频率下降≥50%（C）和≥30%（D）的患者比例
在骨髓肥大细胞负荷方面，阿伐替尼组106名患者中有56名（53%）下降≥50%，而安慰剂组57名患者中仅有13名（23%，P<0.001）。在第24周时，与基线相比，阿伐替尼组的骨髓肥大细胞负荷的平均百分比变化为-11.3%，而安慰剂的变化为0.4%。
图6.在第24周时，阿伐替尼或安慰剂治疗后的骨髓肥大细胞负荷平均百分比变化
接受阿伐替尼治疗的ISM患者生活质量得到明显改善
在第24周，阿伐替尼治疗组中，最严重个体症状的平均变化为-2.2，而安慰剂组为-1.4。此外，接受阿伐替尼治疗的患者中有24%减少或停止了BSC，而安慰剂组中这一比例为13%。
在生活质量方面，阿伐替尼和安慰剂组的健康调查12条简表（SF-12）中的躯体健康评分分别增加了20%和12%；SF-12中的精神健康评分分别增加了12%和6%；欧洲生活质量视觉模拟量表（EQ-VAS）评分分别增加了19%和5%；肥大细胞增多症生活质量问卷（MC-QoL）评分分别下降了34%和18%。
阿伐替尼治疗ISM安全性良好，极少数患者因不良事件停药
在阿伐替尼组中，潮红、水肿、碱性磷酸酶升高和失眠的发生率高于安慰剂组，这些不良事件大多数为1级或2级。阿伐替尼组和安慰剂组均有21%的患者报告了3级或更高的不良事件。阿伐替尼组中有2名患者（1%）报告了4级不良事件，而安慰剂组未报道。
在认知效应方面，阿伐替尼组中的4名（3%）患者与安慰剂组中的3名（4%）患者出现了健忘、记忆障碍、精神状态改变、精神障碍和情绪变化等事件。其中安慰剂组报告了1例3级事件，而阿伐替尼组未报告3级事件。因不良事件导致治疗中止的患者在阿伐替尼组中有3名（2%），安慰剂组中有1名（1%）。未报告任何死亡事件。
表1.阿伐替尼或安慰剂治疗ISM的安全性
观点评述
近年来，研究者逐渐认识到SM是一种由KIT基因突变驱动的克隆性疾病，该突变存在于约85-90%的成人患者中，这一发现推动了KIT靶向治疗在该疾病中的开发和研究。PIONEER研究显示阿伐替尼不仅能够明显缓解ISM患者的疾病症状，同时可抑制异常肥大细胞的增殖，进而改善了患者的生活质量，这一积极结果无疑预示着ISM患者的管理模式将迈向新纪元，从对症治疗转换为精准靶向治疗。同时，基于该研究结果，阿伐替尼目前已经成为第一个也是目前唯一一个被批准用于治疗ISM的药物。目前发表的PIONEER研究结果持续时间较短，尚不足以全面评估阿伐替尼的长期疗效和安全性，但是相信随着未来该研究5年长期随访结果的公布，阿伐替尼在ISM治疗与管理中的重要地位将进一步巩固并提升。
