导语：很多晚期结直肠癌患者经历多次化疗和靶向治疗后，肿瘤依然复发转移。此时，临床决策往往陷入困境：现有的治疗手段似乎只能“治标不治本”。为何会这样？
其原因主要在于癌症的恶性本质，也就是癌细胞的“失控”——它们像叛逆期的青少年，拒绝遵循正常的分化规则，不断增殖、侵袭。如果能找到一种方法，让这些“叛逆”的细胞重新“浪子回头”（即分化为正常细胞），癌症治疗是不是就有望能迎来根本性突破？
01
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癌症治疗的 “阿喀琉斯之踵”
为什么传统疗法难以根治癌症？
目前的癌症治疗（如手术、放化疗、靶向药）大多以“杀死癌细胞”为目标。但癌细胞狡猾多变，易产生耐药性，且治疗可能误伤正常细胞。更关键的是，这些手段无法改变癌细胞的“恶性本质”——它们仍可能“死灰复燃”。
癌症逆转：让癌细胞“改邪归正”的新策略
近年来，科学家提出了一种颠覆性思路：癌症逆转（Cancer Reversion）。通过诱导癌细胞重新分化为正常细胞，从根本上消除其恶性特征。例如，急性髓系白血病中，全反式维甲酸可诱导癌细胞分化为成熟粒细胞，显著提高疗效。然而，如何系统性地找到控制分化的“关键开关”（即主调控基因），一直是领域内未解的难题。
2025年1月，韩国科学技术院的研究团队在Advanced Science发表了一项重磅研究，提出了一个名为BENEIN的计算框架。这个算法类似于 “基因导航系统”，能精准识别控制细胞分化的关键基因，并通过抑制这些基因将结直肠癌细胞 “逆转” 为正常肠上皮细胞有望为临床带来一种 “化敌为友” 的全新治疗武器。
02
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BENEIN——基因调控“网络解码器”
从“黑匣子”到“路线图”——单细胞数据的动态解析
传统方法分析基因调控网络（GRN）时，常依赖静态的基因表达相关性，难以捕捉分化过程的动态变化。而BENEIN创新性地结合了单细胞转录组数据和RNA剪切动力学，将每个细胞的基因状态分为“转录前”和“转录后”，如同给细胞分化拍下一段“慢动作视频”。
布尔网络模型——化繁为简的“交通信号灯系统”
基因调控网络复杂，但BENEIN将其简化为“布尔网络模型”——用“开/关”模拟基因激活状态。例如，某个基因若被激活（“绿灯”），会触发下游基因的表达；若被抑制（“红灯”），则阻断信号传递。这种简化模型既能保留关键调控逻辑，又便于计算机模拟分化轨迹。
锁定“关键枢纽”——最小反馈顶点集算法
研究团队采用最小反馈顶点集（FVS）算法，从网络中找出最少数量的关键基因（即“枢纽节点”）。抑制这些基因可打破癌细胞的恶性循环网络，迫使其进入分化程序（图1）。
图1 BENEIN 从单细胞转录组数据重建布尔基因调控网络并识别癌症逆转主调控因子
03
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基因组合“三剑客”，让癌细胞 “弃恶从善”
关键基因锁定：MYB、HDAC2和FOXA2
通过BENEIN框架对人类结肠单细胞数据的深入分析，研究团队成功锁定了三个关键基因：MYB、HDAC2和FOXA2。结果显示，MYB基因在维持干细胞特性方面发挥重要作用，抑制其表达可阻断癌细胞的“永生”信号，从而抑制其过度增殖。HDAC2作为表观遗传调控因子，抑制后可激活分化相关基因，促进癌细胞向正常细胞分化。FOXA2则是肠上皮分化的“推进器”，抑制其异常表达可解除分化阻滞，促使癌细胞重新进入正常分化程序（图2）。同时抑制这三个基因，可显著诱导结直肠癌细胞分化为正常肠上皮细胞，并有效抑制其增殖能力。
注：A) 控制目标候选的识别；B) 控制目标的优化；C) 未扰动和每个扰动布尔基因调控网络模型的吸引子和表型景观。
图2 识别诱导肠上皮细胞分化的最佳控制目标，并对控制目标对布尔基因调控网络模型的影响进行数值模拟
体外与体内实验的双重验证
在体外实验中，研究团队选取了HT-29、HCT-116、CACO-2三种具有代表性的结直肠癌细胞系进行研究。结果显示，三基因联合抑制后，这些癌细胞的增殖率显著下降，下降幅度超过70%。这表明，这种基因组合对多种结直肠癌细胞系都具有显著的抑制增殖效果。
将三基因抑制的癌细胞移植到小鼠体内后发现，与对照组相比，小鼠肿瘤体积减少80%以上，且病理显示肿瘤细胞呈现正常肠上皮形态。这说明，在体内环境下，三基因抑制同样能够有效抑制肿瘤生长，并促使肿瘤细胞向正常细胞分化。
分子机制揭秘：关闭“癌基因高速公路”
进一步的分子机制分析发现，三基因抑制可显著下调Wnt和MYC信号通路。这两个通路在癌症中常常过度激活，促进癌细胞的增殖和恶性进展。实验结果显示，三基因抑制后，Wnt信号通路的活性下降了60%，MYC信号通路的活性下降了55%。同时，三基因抑制还能上调肠上皮分化标记物，如KRT20、VDR。具体来说，KRT20的表达水平上调了40%，VDR的表达水平上调了35%（图3）。这相当于关闭了癌细胞的“恶性引擎”，并重启了“正常分化程序”，从根本上改变了癌细胞的生物学行为。
注：(B) 布尔基因调控网络模型，显示有效性（边）和加权出度中心性（节点）。每条边的颜色编码表示有效性；(C) 每个可能的三节点扰动的协同得分的柱状图。每个节点用唯一的编号和颜色符号表示。最佳控制目标组合显示出最高的协同得分。D) 布尔基因调控网络模型中同时扰动MYB、HDAC2 和FOXA2 的运河化效应与NCM-460 细胞系体外转录定量的比较。
图3 通过调节布尔基因调控网络模型的控制目标诱导肠上皮细胞分化的潜在动态调控机制
04
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本研究通过BENEIN框架精准锁定了MYB、HDAC2和FOXA2三个关键基因，实验结果显示，同时抑制这三个基因可显著诱导结直肠癌细胞分化为正常肠上皮细胞，并有效抑制其增殖能力，体外实验中细胞增殖率下降超过70%，动物模型中肿瘤体积减少80%以上。这一发现为结直肠癌治疗提供了新靶点，MYB/HDAC2/FOXA2抑制剂有望成为潜在药物组合，通过检测患者肿瘤中这三个基因的表达水平，可预测分化疗法的适用性，为个性化医疗提供可能。
此外，分化疗法与化疗/免疫治疗联用，可能减少耐药并提高治愈率。BENEIN框架还成功应用于小鼠海马颗粒细胞分化，找到另一组调控基因，显示出其普适性，可推广至其他癌症乃至再生医学领域。未来，精准医疗结合患者特异性基因网络，定制分化治疗方案，有望降低传统治疗的副作用，但需面对癌细胞耐药风险和基因抑制技术的转化瓶颈。
参考文献
Gong JR, Lee CK, Kim H M, et ak. Control of Cellular Differentiation Trajectories for Cancer Reversion[J]. Adv Sci (Weinh). 2025, 12(3): e2402132. doi: 10.1002/advs.202402132.
导语：很多晚期结直肠癌患者经历多次化疗和靶向治疗后，肿瘤依然复发转移。此时，临床决策往往陷入困境：现有的治疗手段似乎只能“治标不治本”。为何会这样？
其原因主要在于癌症的恶性本质，也就是癌细胞的“失控”——它们像叛逆期的青少年，拒绝遵循正常的分化规则，不断增殖、侵袭。如果能找到一种方法，让这些“叛逆”的细胞重新“浪子回头”（即分化为正常细胞），癌症治疗是不是就有望能迎来根本性突破？
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癌症治疗的 “阿喀琉斯之踵”
为什么传统疗法难以根治癌症？
目前的癌症治疗（如手术、放化疗、靶向药）大多以“杀死癌细胞”为目标。但癌细胞狡猾多变，易产生耐药性，且治疗可能误伤正常细胞。更关键的是，这些手段无法改变癌细胞的“恶性本质”——它们仍可能“死灰复燃”。
癌症逆转：让癌细胞“改邪归正”的新策略
近年来，科学家提出了一种颠覆性思路：癌症逆转（Cancer Reversion）。通过诱导癌细胞重新分化为正常细胞，从根本上消除其恶性特征。例如，急性髓系白血病中，全反式维甲酸可诱导癌细胞分化为成熟粒细胞，显著提高疗效。然而，如何系统性地找到控制分化的“关键开关”（即主调控基因），一直是领域内未解的难题。
2025年1月，韩国科学技术院的研究团队在Advanced Science发表了一项重磅研究，提出了一个名为BENEIN的计算框架。这个算法类似于 “基因导航系统”，能精准识别控制细胞分化的关键基因，并通过抑制这些基因将结直肠癌细胞 “逆转” 为正常肠上皮细胞有望为临床带来一种 “化敌为友” 的全新治疗武器。
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BENEIN——基因调控“网络解码器”
从“黑匣子”到“路线图”——单细胞数据的动态解析
传统方法分析基因调控网络（GRN）时，常依赖静态的基因表达相关性，难以捕捉分化过程的动态变化。而BENEIN创新性地结合了单细胞转录组数据和RNA剪切动力学，将每个细胞的基因状态分为“转录前”和“转录后”，如同给细胞分化拍下一段“慢动作视频”。
布尔网络模型——化繁为简的“交通信号灯系统”
基因调控网络复杂，但BENEIN将其简化为“布尔网络模型”——用“开/关”模拟基因激活状态。例如，某个基因若被激活（“绿灯”），会触发下游基因的表达；若被抑制（“红灯”），则阻断信号传递。这种简化模型既能保留关键调控逻辑，又便于计算机模拟分化轨迹。
锁定“关键枢纽”——最小反馈顶点集算法
研究团队采用最小反馈顶点集（FVS）算法，从网络中找出最少数量的关键基因（即“枢纽节点”）。抑制这些基因可打破癌细胞的恶性循环网络，迫使其进入分化程序（图1）。
图1 BENEIN 从单细胞转录组数据重建布尔基因调控网络并识别癌症逆转主调控因子
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基因组合“三剑客”，让癌细胞 “弃恶从善”
关键基因锁定：MYB、HDAC2和FOXA2
通过BENEIN框架对人类结肠单细胞数据的深入分析，研究团队成功锁定了三个关键基因：MYB、HDAC2和FOXA2。结果显示，MYB基因在维持干细胞特性方面发挥重要作用，抑制其表达可阻断癌细胞的“永生”信号，从而抑制其过度增殖。HDAC2作为表观遗传调控因子，抑制后可激活分化相关基因，促进癌细胞向正常细胞分化。FOXA2则是肠上皮分化的“推进器”，抑制其异常表达可解除分化阻滞，促使癌细胞重新进入正常分化程序（图2）。同时抑制这三个基因，可显著诱导结直肠癌细胞分化为正常肠上皮细胞，并有效抑制其增殖能力。
注：A) 控制目标候选的识别；B) 控制目标的优化；C) 未扰动和每个扰动布尔基因调控网络模型的吸引子和表型景观。
图2 识别诱导肠上皮细胞分化的最佳控制目标，并对控制目标对布尔基因调控网络模型的影响进行数值模拟
体外与体内实验的双重验证
在体外实验中，研究团队选取了HT-29、HCT-116、CACO-2三种具有代表性的结直肠癌细胞系进行研究。结果显示，三基因联合抑制后，这些癌细胞的增殖率显著下降，下降幅度超过70%。这表明，这种基因组合对多种结直肠癌细胞系都具有显著的抑制增殖效果。
将三基因抑制的癌细胞移植到小鼠体内后发现，与对照组相比，小鼠肿瘤体积减少80%以上，且病理显示肿瘤细胞呈现正常肠上皮形态。这说明，在体内环境下，三基因抑制同样能够有效抑制肿瘤生长，并促使肿瘤细胞向正常细胞分化。
分子机制揭秘：关闭“癌基因高速公路”
进一步的分子机制分析发现，三基因抑制可显著下调Wnt和MYC信号通路。这两个通路在癌症中常常过度激活，促进癌细胞的增殖和恶性进展。实验结果显示，三基因抑制后，Wnt信号通路的活性下降了60%，MYC信号通路的活性下降了55%。同时，三基因抑制还能上调肠上皮分化标记物，如KRT20、VDR。具体来说，KRT20的表达水平上调了40%，VDR的表达水平上调了35%（图3）。这相当于关闭了癌细胞的“恶性引擎”，并重启了“正常分化程序”，从根本上改变了癌细胞的生物学行为。
注：(B) 布尔基因调控网络模型，显示有效性（边）和加权出度中心性（节点）。每条边的颜色编码表示有效性；(C) 每个可能的三节点扰动的协同得分的柱状图。每个节点用唯一的编号和颜色符号表示。最佳控制目标组合显示出最高的协同得分。D) 布尔基因调控网络模型中同时扰动MYB、HDAC2 和FOXA2 的运河化效应与NCM-460 细胞系体外转录定量的比较。
图3 通过调节布尔基因调控网络模型的控制目标诱导肠上皮细胞分化的潜在动态调控机制
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本研究通过BENEIN框架精准锁定了MYB、HDAC2和FOXA2三个关键基因，实验结果显示，同时抑制这三个基因可显著诱导结直肠癌细胞分化为正常肠上皮细胞，并有效抑制其增殖能力，体外实验中细胞增殖率下降超过70%，动物模型中肿瘤体积减少80%以上。这一发现为结直肠癌治疗提供了新靶点，MYB/HDAC2/FOXA2抑制剂有望成为潜在药物组合，通过检测患者肿瘤中这三个基因的表达水平，可预测分化疗法的适用性，为个性化医疗提供可能。
此外，分化疗法与化疗/免疫治疗联用，可能减少耐药并提高治愈率。BENEIN框架还成功应用于小鼠海马颗粒细胞分化，找到另一组调控基因，显示出其普适性，可推广至其他癌症乃至再生医学领域。未来，精准医疗结合患者特异性基因网络，定制分化治疗方案，有望降低传统治疗的副作用，但需面对癌细胞耐药风险和基因抑制技术的转化瓶颈。
参考文献
Gong JR, Lee CK, Kim H M, et ak. Control of Cellular Differentiation Trajectories for Cancer Reversion[J]. Adv Sci (Weinh). 2025, 12(3): e2402132. doi: 10.1002/advs.202402132.
