心血管领域有望再迎来一个重磅炸弹。
3月11日，Mineralys Therapeutics宣布Lorundrostat治疗不受控制或耐药性高血压的关键性3期临床Launch-HTN和关键性2期临床Advance-HTN均达到主要临床终点。
Lorundrostat是一款口服、高选择性醛固酮合成酶（ALDOS）抑制剂，主要定位于高血压患者的三、四线治疗，即未控制、耐药性的难治性高血压人群。
众所周知，高血压是导致心血管疾病的重要危险因素之一，而长期无法良好控制的高血压人群显然是更高危的人群，Lorundrostat的成药不仅为Mineralys打开了宽阔的市场，同时也给难治性高血压人群提供一个全新的治疗方案。
01
“小众”难治性高血压市场？
全球高血压患者规模庞大，仅以中美两国为例，据《中国心血管健康与疾病报告2022》显示中国成人高血压患者约为2.45亿人，据美国心脏协会（AHA）数据显示2015-2018年期间国约有1.215亿成年人患有高血压。
高血压的发生与多种因素相关，包括RAAS激活、肾脏排泄功能障碍、血管内皮损害、胰岛素抵抗和家族遗传等。目前，降血压药物种类较多，大致可以分为利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂等，其中沙坦类、钙离子通道阻滞剂是国内临床应用最广的降压药物。
如何定义难治性高血压（RHTN）呢？2008年美国心脏学会认为：同时使用3种不同作用机制降压药物，血压仍在目标水平以上，需要4种或以上降压药物才能使血压达标者为难治性高血压。
从治疗达标率角度看，WHO数据显示，2019年全球高血压控制率21%，中国高血压控制率16%；据AHA数据，美国成人高血压控制率22.5%。数据维度来说，全球有近80%患者血压未得到有效控制控制，其中又可分为假性难治性高血压和难治性高血压。
根据AHA统计，美国1.2亿高血压患者，RHTN比例为10%；建投医药数据显示，2023年中国RHTN患者约4800万人，占高血压患者总数的15%；如此看来，RHTN创新治疗药物潜在市场空间巨大。
高血压难以控制与多种因素有关，一般高血压起始治疗采用两联药物治疗，根据能否控制达标进行三联、四联的加码，但因为降压药本身有一定副作用（有研究表明副作用是30%高血压患者药物不依从原因），加上数联药物治疗患者依从性有所降低；另外，RHTN也与RAAS失调、遗传等因素相关。
这里就不得不提肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），RAAS被激活时血管紧张素原（AGT）裂解生成血管紧张素I（Ang I），随后Ang I会在血管紧张素转换酶（ACE）转化为生血管紧张素II（Ang II），Ang II是一种血管收缩剂，它刺激醛固酮从肾上腺释放，醛固酮促进肾脏中的钠和水潴留，导致血容量和血压增加。前文提到Lorundrostat便可以高选择抑制醛固酮，从而达到为RHTN患者控制血压的目的。
另外，一项美国的研究显示：在慢性肾脏病伴高血压的患者中表观难治性高血压的比例更高，可达30%以上。
02
Lorundrostat成色几何？
前面提到了Mineralys Therapeutics的ALDOS抑制剂Lorundrostat的相关作用机制和对应市场，接下来我们从两大临床Launch-HTN、Advance-HTN分析药物的疗效。
Launch-HTN研究入组了1083位难治性和控制不良的高血压患者，旨在探索Lorundrostat与2-5种现有高血压药物联合治疗的疗效和安全性，主要终点为第6周自动化诊室血压测量（AOBP）收缩血压与基线的变化。（AOBP指患者在独立空间安静接受自动化电子血压测量仪自动测量3～5次血压，自动求取血压平均值）
受试者随机分配到三个组，分别是安慰剂组、Lorundrostat 50mg每日一次组、Lorundrostat 50mg每日一次且据需要在第6周调整至100mg每日一次组。
临床结果显示，第6周时50mg组的收缩压绝对降低值为16.9mmHg，经安慰剂调整后的降低值为9.1mmHg（p<0.0001）；第12周时50mg组的收缩压绝对降低值为19.0mmHg，经安慰剂调整后的降低值为11.7mmHg（p<0.0001）。
安全性方面，Lorundrostat表现相当出色。50mg组、50至100mg组严重不良事件（SAEs）发生率分别为0.7%和2.4%，导致停药的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率分别为1.5%和2.6%，安慰剂组SAEs、TEAEs发生率分别为3.3%、1.9%。此外，大家关注的高钾血症（血清钾>6.0 mmol/L）的发生率在50mg组和50至100mg组分别为1.1%和1.5%。
Advance-HTN这项关键二期更像是为Lorundrostat验证疗效排除干扰性的因素，其设置了一个优化治疗背景：采用两种降压药物治疗患者以及3-5种降压药患者在入组筛选前需要停用现有药物并采取标准治疗方案治疗（具体可详见前文欧洲高血压联合用药流程图），入组患者分别分配到安慰机组、Lorundrostat 50mg每日一次组、Lorundrostat 50mg每日一次并在第4周可根据预定义标准调整至100mg组。该研究的主要终点为24小时动态血压监测（ABPM）评估的收缩压变化，治疗12周后相比安慰剂的平均降低值。
初步的临床结果显示，在第12周时50mg组的安慰剂调整后收缩压降低值为7.9mmHg，具有高度统计学意义，其他预先设定的终点指标与Launch-HTN研究中观察到的结果一致；并且Lorundrostat治疗组具备良好安全性与耐受性，50mg组和50至100mg组高钾血症的发生率在分别为5.3%和7.4%。
Lorundrostat这两项关键临床，足以证明其在未控制、难治性高血压患者带来极高的临床益处，显然其将成为三线、四线高血压患者的治疗选择，按Mineralys公司口径其辐射的患者至少在2000万人。
另外，Lorundrostat除了未控制或难治性高血压适应症，Mineralys还在探索其在慢性肾病（CKD）和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA），其中CKD的顶线数据将在2025年二季度公布，早前同靶点药物BI 690517已经验证可显著降低CKD患者蛋白尿且转化为肾脏保护功能的效果，这也让市场投资者对Lorundrostat的CKD验证性数据有着非常大期待。
对于Lorundrostat的销售潜力，瑞银预计其耐药性高血压领域的峰值有望达到20亿美元。
03
赛道争霸：阿斯利康、Idorsia还是Alnylam？
盯着这块“肥美”市场的公司不在少数。
Lorundrostat公布顶线结果后，投资者将视角转向同属于醛固酮合成酶抑制剂阿斯利康的Baxdrostat，其将在2025H2公布三期临床的最终结果。
同为醛固酮合成酶抑制剂，Lorundrostat与Baxdrostat差异重点大概在对靶点的选择性和半衰期层面，体外试验中对ALDOS的选择性分别是皮质醇合成酶的374倍和>100倍，两者半衰期则分别为10-12小时、25-31小时。
从Baxdrostat疗效数据来看，针对难治性高血压患者的二期BrigHTN研究中，接受2mg治疗的患者经安慰剂调整后降低11.0mmHg的诊室收缩压（SBP）。非头对头数据比较下，Baxdrostat与Lorundrostat降压效果看起来相近，不过Baxdrostat二期样本量较小（ 2mg组患者67人），未来仍需考察其三期临床数据含量。
阿斯利康对于Baxdrostat未来商业化前景寄予厚望，据公司估算美国和欧洲五国共有3700万难治性高血压患者病情未得到有效控制，叠加慢性肾病相关高血压和原发性醛固酮增多症等适应症，公司预计Baxdrostat年销售峰值超过50亿美元。
Lorundrostat另一同适应症竞争对手则是瑞士药企Idorsia的Aprocitentan，Aprocitentan是一款双内皮素受体拮抗剂，2024年获FDA批准用于难治性高血压，通过双重阻断内皮素受体降低血压。
在一项730名难治性高血压患者临床三期中，在第4周时Aprocitentan 12.5 mg、Aprocitentan 25 mg组与安慰剂组的差异分别为-3.8mmHg 和-3.7mmHg。
我们看到，Aprocitentan的降血压疗效在在研药物横向非头对头数据对比下显然疗效稍显不足，但其依旧获得了FDA的批准。
Lorundrostat最大的竞争对手，大概率是Alnylam的靶向血管紧张素原（AGT）的RNAi疗法Zilebesiran。从机制上看，其可以在上游就抑制肝脏中AGT的合成，导致AGT蛋白的持续减少，最终导致具有血管收缩作用的血管紧张素II水平持续下降。
Zilebesiran在轻中度高血压二期临床KARDIA-2已经获得成功，其作为标准治疗的附加疗法，与抗高血压药物联用可额外降低高达1mmHg的24小时平均收缩压；另外，Alnylam也启动了KARDIA-3研究，评估Zilebesiran在2-4种降压治疗仍血压控制欠佳且合并心血管高危因素或进展性慢性肾脏病的高血压患者中的疗效。不过，未来Zilebesiran也有可能作为Lorundrostat联用的“差异化组合”，期待日后的药物竞争格局的演变。
结语：纵观难治性高血压的已商业化、后期临床创新管线，不仅可以发现这个领域存在较大的未满足临床需求，同时未来几年内马上会有更佳效果和安全性的迭代药物即将上市，这显然会打开赛道的市场空间。从中短期的进度来看，Lorundrostat的三期成功使得Mineralys在与阿斯利康的竞争中占得先机，同时我们也看好未来其获批在欧美的放量进程，更期待有国产创新药物加入战团。
心血管领域有望再迎来一个重磅炸弹。
3月11日，Mineralys Therapeutics宣布Lorundrostat治疗不受控制或耐药性高血压的关键性3期临床Launch-HTN和关键性2期临床Advance-HTN均达到主要临床终点。
Lorundrostat是一款口服、高选择性醛固酮合成酶（ALDOS）抑制剂，主要定位于高血压患者的三、四线治疗，即未控制、耐药性的难治性高血压人群。
众所周知，高血压是导致心血管疾病的重要危险因素之一，而长期无法良好控制的高血压人群显然是更高危的人群，Lorundrostat的成药不仅为Mineralys打开了宽阔的市场，同时也给难治性高血压人群提供一个全新的治疗方案。
01
“小众”难治性高血压市场？
全球高血压患者规模庞大，仅以中美两国为例，据《中国心血管健康与疾病报告2022》显示中国成人高血压患者约为2.45亿人，据美国心脏协会（AHA）数据显示2015-2018年期间国约有1.215亿成年人患有高血压。
高血压的发生与多种因素相关，包括RAAS激活、肾脏排泄功能障碍、血管内皮损害、胰岛素抵抗和家族遗传等。目前，降血压药物种类较多，大致可以分为利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂等，其中沙坦类、钙离子通道阻滞剂是国内临床应用最广的降压药物。
如何定义难治性高血压（RHTN）呢？2008年美国心脏学会认为：同时使用3种不同作用机制降压药物，血压仍在目标水平以上，需要4种或以上降压药物才能使血压达标者为难治性高血压。
从治疗达标率角度看，WHO数据显示，2019年全球高血压控制率21%，中国高血压控制率16%；据AHA数据，美国成人高血压控制率22.5%。数据维度来说，全球有近80%患者血压未得到有效控制控制，其中又可分为假性难治性高血压和难治性高血压。
根据AHA统计，美国1.2亿高血压患者，RHTN比例为10%；建投医药数据显示，2023年中国RHTN患者约4800万人，占高血压患者总数的15%；如此看来，RHTN创新治疗药物潜在市场空间巨大。
高血压难以控制与多种因素有关，一般高血压起始治疗采用两联药物治疗，根据能否控制达标进行三联、四联的加码，但因为降压药本身有一定副作用（有研究表明副作用是30%高血压患者药物不依从原因），加上数联药物治疗患者依从性有所降低；另外，RHTN也与RAAS失调、遗传等因素相关。
这里就不得不提肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），RAAS被激活时血管紧张素原（AGT）裂解生成血管紧张素I（Ang I），随后Ang I会在血管紧张素转换酶（ACE）转化为生血管紧张素II（Ang II），Ang II是一种血管收缩剂，它刺激醛固酮从肾上腺释放，醛固酮促进肾脏中的钠和水潴留，导致血容量和血压增加。前文提到Lorundrostat便可以高选择抑制醛固酮，从而达到为RHTN患者控制血压的目的。
另外，一项美国的研究显示：在慢性肾脏病伴高血压的患者中表观难治性高血压的比例更高，可达30%以上。
02
Lorundrostat成色几何？
前面提到了Mineralys Therapeutics的ALDOS抑制剂Lorundrostat的相关作用机制和对应市场，接下来我们从两大临床Launch-HTN、Advance-HTN分析药物的疗效。
Launch-HTN研究入组了1083位难治性和控制不良的高血压患者，旨在探索Lorundrostat与2-5种现有高血压药物联合治疗的疗效和安全性，主要终点为第6周自动化诊室血压测量（AOBP）收缩血压与基线的变化。（AOBP指患者在独立空间安静接受自动化电子血压测量仪自动测量3～5次血压，自动求取血压平均值）
受试者随机分配到三个组，分别是安慰剂组、Lorundrostat 50mg每日一次组、Lorundrostat 50mg每日一次且据需要在第6周调整至100mg每日一次组。
临床结果显示，第6周时50mg组的收缩压绝对降低值为16.9mmHg，经安慰剂调整后的降低值为9.1mmHg（p<0.0001）；第12周时50mg组的收缩压绝对降低值为19.0mmHg，经安慰剂调整后的降低值为11.7mmHg（p<0.0001）。
安全性方面，Lorundrostat表现相当出色。50mg组、50至100mg组严重不良事件（SAEs）发生率分别为0.7%和2.4%，导致停药的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率分别为1.5%和2.6%，安慰剂组SAEs、TEAEs发生率分别为3.3%、1.9%。此外，大家关注的高钾血症（血清钾>6.0 mmol/L）的发生率在50mg组和50至100mg组分别为1.1%和1.5%。
Advance-HTN这项关键二期更像是为Lorundrostat验证疗效排除干扰性的因素，其设置了一个优化治疗背景：采用两种降压药物治疗患者以及3-5种降压药患者在入组筛选前需要停用现有药物并采取标准治疗方案治疗（具体可详见前文欧洲高血压联合用药流程图），入组患者分别分配到安慰机组、Lorundrostat 50mg每日一次组、Lorundrostat 50mg每日一次并在第4周可根据预定义标准调整至100mg组。该研究的主要终点为24小时动态血压监测（ABPM）评估的收缩压变化，治疗12周后相比安慰剂的平均降低值。
初步的临床结果显示，在第12周时50mg组的安慰剂调整后收缩压降低值为7.9mmHg，具有高度统计学意义，其他预先设定的终点指标与Launch-HTN研究中观察到的结果一致；并且Lorundrostat治疗组具备良好安全性与耐受性，50mg组和50至100mg组高钾血症的发生率在分别为5.3%和7.4%。
Lorundrostat这两项关键临床，足以证明其在未控制、难治性高血压患者带来极高的临床益处，显然其将成为三线、四线高血压患者的治疗选择，按Mineralys公司口径其辐射的患者至少在2000万人。
另外，Lorundrostat除了未控制或难治性高血压适应症，Mineralys还在探索其在慢性肾病（CKD）和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA），其中CKD的顶线数据将在2025年二季度公布，早前同靶点药物BI 690517已经验证可显著降低CKD患者蛋白尿且转化为肾脏保护功能的效果，这也让市场投资者对Lorundrostat的CKD验证性数据有着非常大期待。
对于Lorundrostat的销售潜力，瑞银预计其耐药性高血压领域的峰值有望达到20亿美元。
03
赛道争霸：阿斯利康、Idorsia还是Alnylam？
盯着这块“肥美”市场的公司不在少数。
Lorundrostat公布顶线结果后，投资者将视角转向同属于醛固酮合成酶抑制剂阿斯利康的Baxdrostat，其将在2025H2公布三期临床的最终结果。
同为醛固酮合成酶抑制剂，Lorundrostat与Baxdrostat差异重点大概在对靶点的选择性和半衰期层面，体外试验中对ALDOS的选择性分别是皮质醇合成酶的374倍和>100倍，两者半衰期则分别为10-12小时、25-31小时。
从Baxdrostat疗效数据来看，针对难治性高血压患者的二期BrigHTN研究中，接受2mg治疗的患者经安慰剂调整后降低11.0mmHg的诊室收缩压（SBP）。非头对头数据比较下，Baxdrostat与Lorundrostat降压效果看起来相近，不过Baxdrostat二期样本量较小（ 2mg组患者67人），未来仍需考察其三期临床数据含量。
阿斯利康对于Baxdrostat未来商业化前景寄予厚望，据公司估算美国和欧洲五国共有3700万难治性高血压患者病情未得到有效控制，叠加慢性肾病相关高血压和原发性醛固酮增多症等适应症，公司预计Baxdrostat年销售峰值超过50亿美元。
Lorundrostat另一同适应症竞争对手则是瑞士药企Idorsia的Aprocitentan，Aprocitentan是一款双内皮素受体拮抗剂，2024年获FDA批准用于难治性高血压，通过双重阻断内皮素受体降低血压。
在一项730名难治性高血压患者临床三期中，在第4周时Aprocitentan 12.5 mg、Aprocitentan 25 mg组与安慰剂组的差异分别为-3.8mmHg 和-3.7mmHg。
我们看到，Aprocitentan的降血压疗效在在研药物横向非头对头数据对比下显然疗效稍显不足，但其依旧获得了FDA的批准。
Lorundrostat最大的竞争对手，大概率是Alnylam的靶向血管紧张素原（AGT）的RNAi疗法Zilebesiran。从机制上看，其可以在上游就抑制肝脏中AGT的合成，导致AGT蛋白的持续减少，最终导致具有血管收缩作用的血管紧张素II水平持续下降。
Zilebesiran在轻中度高血压二期临床KARDIA-2已经获得成功，其作为标准治疗的附加疗法，与抗高血压药物联用可额外降低高达1mmHg的24小时平均收缩压；另外，Alnylam也启动了KARDIA-3研究，评估Zilebesiran在2-4种降压治疗仍血压控制欠佳且合并心血管高危因素或进展性慢性肾脏病的高血压患者中的疗效。不过，未来Zilebesiran也有可能作为Lorundrostat联用的“差异化组合”，期待日后的药物竞争格局的演变。
结语：纵观难治性高血压的已商业化、后期临床创新管线，不仅可以发现这个领域存在较大的未满足临床需求，同时未来几年内马上会有更佳效果和安全性的迭代药物即将上市，这显然会打开赛道的市场空间。从中短期的进度来看，Lorundrostat的三期成功使得Mineralys在与阿斯利康的竞争中占得先机，同时我们也看好未来其获批在欧美的放量进程，更期待有国产创新药物加入战团。
