49例经治CLL患者接受治疗后，客观缓解率（ORR）达到78%，其中200mg队列的ORR高达94%。
未知的世界总是令人向往，就像发现全新药物靶点经常让研发人员为之振奋，而反复雕琢一个优质成熟靶点，同样可以为突破治疗瓶颈提供宝贵思路。BTK一直在续写这样的故事。作为一个发现于上世纪90年代的经典靶点，BTK算是制药界的“老面孔”了。不过，BTK并没有静默退场，反而愈发焕发生命力，锋芒更甚从前。近期，诺华BTK抑制剂递交自免适应症上市申请、首个BTK PROTAC启动III期临床……这些好消息将BTK靶点再次推到了聚光灯下。
目前，全球已经有6款BTK靶向药物问世，从Imbruvica（伊布替尼）到Jaypirca（匹妥布替尼），血液肿瘤的治疗格局在被不断改写。这些药物的出现，不仅为患者带来了生存获益，也为药物研发提供了珍贵的创新思路。
一代BTK抑制剂Imbruvica（伊布替尼）已上市12年之久，但仍然是BTK抑制剂赛道的当家花旦，这充分说明了其临床价值。不过，自后来者崛起之后，伊布替尼的市场份额已经明显萎缩，失去了往日的统治力。被追赶、被超越或许是first-in-class药物的宿命。伊布替尼在靶向性和耐药性上的优化空间给予了二代BTK抑制剂进场机会。2017年10月，Calquence（阿可替尼）通过套细胞淋巴瘤（MCL）适应症率先获批上市，稳稳占据先发优势。在2019年获批更广泛的CLL/SLL适应症后，Calquence（阿可替尼）开始发力，销售额连续多年保持高速增长，一度被视为伊布替尼最强有力的挑战者。但泽布替尼以黑马之姿出现了，它凭借头对头III期研究中击败伊布替尼的战绩晋级为best in class分子，迅速建立了市场地位。值得一提的是，Brukinsa（泽布替尼）在5年时间内迅速拿下了5项适应症，以强劲的扩张速度追赶Calquence（阿可替尼），展现出强劲的产品生命力。在泽布替尼的攻势之下，Calquence（阿可替尼）的增长势头受到明显压制。自2022年开始，Calquence（阿可替尼）的销售额增速开始放缓，而Brukinsa（泽布替尼）则一路高歌猛进，销售额始终保持翻倍增长。到目前为止，Brukinsa（泽布替尼）已经成为美国处方量第一的BTK抑制剂，这一成就充分印证了其临床和市场竞争力。市场竞争的硝烟尚未散去，新的挑战已经浮现。二代BTK抑制剂同样难逃耐药性的挑战，大约30%的患者因BTK C481S突变而对一代、二代药物产生耐药，这一临床瓶颈又为三代BTK抑制剂创造了市场机会，推动了新一轮产品创新。Jaypirca（匹妥布替尼）通过非共价结合机制巧妙规避了C481S突变导致的耐药问题，是目前唯一一款上市的三代BTK抑制剂。礼来对这款产品充满信心，已经开展了多项雄心勃勃的头对头III期临床试验。一方面，礼来希望确立匹妥布替尼在BTK抑制剂赛道的优势，先是在套细胞淋巴瘤（MCL）人群中进行匹妥布替尼与三款BTK抑制剂（伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼）的精彩对决，紧接着又在CLL/SLL人群中开启匹妥布替尼与伊布替尼的正面较量；另一方面，礼来试图让匹妥布替尼挑战基于CD20单抗的治疗方案的基石地位，正在CLL/SLL人群中评估其一线治疗和二线治疗潜力。Jaypirca（匹妥布替尼）也将迎来新的市场竞争者。默沙东开发的三代BTK抑制剂MK-1026（nemtabrutinib）已经迈入III期临床阶段，预计明年便会有关键数据披露。回顾其II期研究数据，MK-1026已显露锋芒。在BELLWAVE-001研究中，CLL/SLL患者接受MK-1026治疗后，客观缓解率（ORR）达到56%；在BELLWAVE-003研究中，滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）经MK-1026治疗后，ORR分别达到41%和64%；在Waveline-006研究中，MCL患者接受MK-1026联合Zilovertamab Vedotin治疗后，ORR达到64%。这些数据为MK-1026在未来加入市场竞争提供了初步支持。在小分子BTK抑制剂激战正酣的同时，PROTAC技术的应用为BTK靶点的深度开发开辟了新路径。上个月末，百济神州将BTK PROTAC药物BGB-16673（catadegbrutinib）推进至III期阶段，并且透露今年还将在CLL患者中启动BGB-16673对擂Jaypirca（匹妥布替尼）的III期研究。百济神州的底气来源于BGB-16673在早期研究中展现的卓越疗效。2024年12月，BGB-16673亮相美国血液学会（ASH）年会，带来了最新的I期CaDAnCe-101研究数据。结果显示，49例经治CLL患者接受治疗后，客观缓解率（ORR）达到78%，其中200mg队列的ORR高达94%。BGB-16673在其它血液瘤中也有不错的疗效。在I期CaDAnCe-101研究中，21例华氏巨球蛋白血症（WM）患者接受治疗后，ORR高达90%；8例FL和8例MZL患者接受治疗后，ORR分别达到50%和67%。
BTK抑制剂在血液瘤领域的成功为其进军自免疾病领域提供了宝贵经验，也为后来者在激烈的市场角逐战中提供了突围机会。目前，全球已有2款自免BTK抑制剂申报上市——Rilzabrutinib（赛诺菲）和瑞米布替尼（诺华），标志着BTK抑制剂在自免领域开始进入收获期。赛诺菲在自免BTK抑制剂赛道率先交出成绩单。其实，Rilzabrutinib的探索之路并不顺利，先是在天疱疮适应症上失利，而后才在免疫性血小板减少症（ITP）上找到出路。ITP是一种以血小板减少和出血风险增加为特征的自免疾病，治疗选择十分有限，一线标准治疗仍为激素和免疫球蛋白。Rilzabrutinib有望成为这类患者的首个靶向治疗选择。在针对ITP的III期LUNA 3研究中，相较安慰剂组，Rilzabrutinib（400mg，每日2次）组实现持久血小板应答的患者比例更高（23% vs 0%，p<0.0001）。在拓展BTK药物自免适应症的征程上，赛诺菲还有另一手准备，瞄准多发性硬化症（MS）的Tolebrutinib计划在今年申报上市。Tolebrutinib的独特之处在于其良好的血脑屏障穿透能力，能够直接作用于中枢神经系统内的小胶质细胞和B细胞，从而抑制神经炎症和脱髓鞘过程，这使得其具备治疗MS的潜力。不过，临床数据显示Tolebrutinib似乎仅对非复发性MS有效。III期HERCULES研究结果表明，非复发性继发进展型MS（SPMS）患者接受治疗后，残疾进展延缓了31%。而在针对复发性MS的两项III期研究（GEMINI 1和GEMINI 2）中，Tolebrutinib并未展现出显著的年复发率降低效果。罗氏的BTK C481S抑制剂Fenebrutinib倒是在II期研究中显露出了出色的抑制MS复发能力，觅得另一差异化良径。相比之下，诺华在BTK抑制剂的差异化竞赛中更显从容。在多家公司争夺MS市场的情况下，诺华选择首先锚定慢性自发性荨麻疹（CSU）这一适应症，将竞争对手远远甩在身后。CSU是一种常见的过敏性皮肤病，特征为反复发作的风团和瘙痒，传统治疗主要依赖抗组胺药，但约半数患者对此应答不佳，存在明显的未满足临床需求。针对CSU的两项III期研究（REMIX-1和REMIX-2）结果显示，经治CSU患者接受瑞米布替尼（25mg，每日2次）治疗12周后，每周荨麻疹活动度评分（UAS7）、瘙痒严重程度评分（ISS7）和荨麻疹严重程度评分（HSS7）均显著下降。这些数据充分支持了瑞米布替尼在CSU治疗中的临床价值。
这些BTK产品选择了截然不同的自免疾病突围路径，充分体现了BTK靶点在自免领域的广泛适用性，也反映了药企在靶点开发中的差异化策略思考。BTK靶点从发现至今已走过三十余载，却依然焕发着勃勃生机。从血液瘤领域的持续创新到自免疾病领域的开拓，BTK抑制剂的发展历程生动诠释了靶点深度挖掘的价值。随着PROTAC技术的持续验证，以及BTK抑制剂在自免领域的不断突破，BTK靶点的“当打之年”远未终结，前方是更广阔的天地。Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved.
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