-01-
引言：MYC——癌症研究的“圣杯”
MYC基因家族在癌症研究中的地位犹如人类基因图谱中的“珠峰”——既令人向往，又充满艰险。自1979年首次被发现以来，无数科学家为攻克这个驱动70%以上人类癌症的“终极致癌基因”耗尽毕生心血。
MYC基因家族由三个成员组成：c-MYC、N-MYC和L-MYC。这些基因编码的蛋白质作为转录因子，能够结合到DNA的特定序列上，调控下游基因的表达。这种调控能力使得MYC在细胞增殖、分化、代谢等多个方面发挥着至关重要的作用。
尽管MYC在癌症中的重要性不言而喻，但开发针对MYC的药物一直面临着巨大的挑战。因为从结构上它没有明确的结合口袋，而且其通过蛋白质-蛋白质之间的相互作用而发挥作用，为活性药物提供了更少的机会。此外，MYC也在细胞核中发挥作用，调控了一系列信号途径，阻断可能带来很多的毒性问题。这些独特的生物学特性让MYC长期被贴上“不可成药”标签，但近年研发突破正使得这一困境出现历史性拐点。
-02-
MYC在癌症中的作用
在正常生理条件下，MYC的表达受到严格的调控，以确保细胞功能的正常运行。然而，在癌症中，MYC的表达常常失去控制，导致细胞增殖失控、代谢紊乱等一系列问题。这种异常的MYC表达被认为是癌症发生和发展的重要驱动力之一。
MYC在癌症中的作用主要体现在以下几个方面：
1. 促进细胞增殖
MYC能够激活与细胞增殖相关的基因表达，如细胞周期蛋白和CDK激酶等。这些基因的表达增加会导致细胞周期进程加快，从而促进肿瘤细胞的快速增殖。
2. 抑制细胞分化
MYC还能够抑制与细胞分化相关的基因表达，使得肿瘤细胞失去正常的分化能力，保持未分化的状态。这种状态有利于肿瘤细胞的无限增殖和扩散。
3. 调控代谢途径
MYC能够调节细胞的代谢途径，使其适应肿瘤生长所需的能量和营养物质。例如，MYC能够激活糖酵解途径，使肿瘤细胞即使在缺氧条件下也能进行高效的能量代谢。
4. 诱导血管生成
MYC还能够诱导肿瘤血管的生成，为肿瘤提供充足的血液供应。这种血管生成作用不仅有助于肿瘤的生长和扩散，还为肿瘤细胞提供了逃逸免疫监视的机会。
5. 抑制免疫反应
MYC还能够抑制免疫细胞的活性和功能，降低机体对肿瘤的免疫监视和攻击能力。这种免疫抑制作用为肿瘤的生长和转移提供了有利条件。
MYC在癌症中的作用机制复杂多样，涉及多个信号通路和分子网络。因此，针对MYC的药物开发需要综合考虑其生物学特性和调控网络，寻找有效的干预策略。
-03-
破局之路：多维度创新策略
MYC的靶向治疗策略可分为直接和间接两大类：
一、直接抑制MYC的靶向策略
MYC-MAX异二聚化干扰：通过修饰的bHLHZ结构域形成无活性的MYC复合物（与MAX/MYC自身结合），阻断其与DNA结合（E-box）并抑制转录激活；小分子复合物（如KJ-Pyr-9）：阻断MYC-MAX相互作用，抑制肿瘤细胞增殖；Omomyc衍生物（如FPPa-OmoMYC）：通过融合穿透肽或纳米载体递送，增强细胞穿透性和抗肿瘤活性。
G-四链体（G4）稳定剂：季铵盐衍生物（如CX-3543）：通过稳定MYC启动子区的G4结构，阻遏转录；选择性G4配体（如DNAi 5T）：结合MYC特异性G4序列，降低表达并诱导癌细胞凋亡。
基于蛋白降解的策略：PROTAC（如ProMyc）通过MYC适配体与E3泛素连接酶结合，诱导MYC泛素化降解；RNase L激活型降解剂：靶向MYC mRNA，诱导其选择性降解。
核酸靶向疗法：双链诱饵寡核苷酸携带E-box结合序列，竞争性捕获MYC转录因子；siRNA/siRNA复合物（如89WP脂质体）：通过改进的递送系统（如穿透肽修饰）、纳米载体，下调MYC mRNA；反义寡核苷酸（如AZD9150）：结合MYC mRNA并抑制翻译。
二、间接抑制MYC的策略
BET溴结构域抑制剂（JQ1、OTX015等）：抑制BET蛋白与MYC启动子结合，减少其转录。
CDK9抑制剂（KB-0742）：阻断RNA聚合酶Ⅱ延长复合物，抑制MYC转录。
eIF4F翻译复合体抑制剂（如silvestrol）：干扰MYC mRNA的翻译。
靶向MYC依赖的应激通路（如未折叠蛋白反应，UPR）：联合抑制UPR可增强MYC抑制效果。
细菌蛋白酶（如rLon）：通过降解MYC蛋白抑制肿瘤。
MAX同二聚体稳定剂（如KI-MS2-008）：促进MAX自身结合，减少MYC-MAX复合物形成。
-04-
临床进展与挑战
经过人们的不懈努力，一些靶向MYC的细胞穿透肽或小分子抑制剂或降解剂已经开发出来，并进入到临床阶段。一种名为Omomyc的细胞穿透肽，在人体的初步试验中证明是安全且潜在有效的。Omomyc的开发源于对MYC及其主要蛋白伴侣MAX结构的解析，它们都含有密切相关的二聚结构域。但是，奇怪的是，MYC只能结合MAX，但MAX可以结合许多其它蛋白，包括自己。在比较了MYC和MAX的结构后，研究人员确定了四种可能阻止MYC同源二聚化的带电氨基酸。当将这些排斥性氨基酸换成中性氨基酸时，产生的工程肽Omomyc可以结合内源性MYC。Peptomyc于2021年 4月启动了OMO-103的第一阶段试验，这是一种新版本的Omomyc。这项试验招募了22名经过严重预处理的实体瘤患者，该结果进一步证明了MYC抑制作为抗癌策略是安全且潜在有效的。最常见的治疗引起的不良事件是输液相关反应、背痛、贫血和乏力。在疗效方面，OMO-103没有出现完全或部分响应，但8名患者病情稳定，其中2名胰腺癌患者接受OMO-103作为第四线治疗。目前，Peptomyc在为其下一个临床试验制定计划，优先考虑OMO-103联合化疗治疗胰腺癌。目前，除了OMO-103外，一些其它MYC靶向分子的研究也不断涌现，并且可能会提供更好的药理特性。例如，一种名为MYCi975的小分子抑制剂可以破坏MYC–MAX二聚体，促进MYC降解并杀死癌细胞，这种药物的一期试验已在进行中。此外，结合和破坏MYC的PROTAC靶向降解剂也即将出现。Kintor Pharmaceuticals展示其双c-MYC和GSPT1胶降解剂的临床前结果。加州大学伯克利分校的一个团队展示了E3连接酶UBR5如何降解MYC和其他转录因子，为MYC靶向降解剂提供了可能的替代途径。Omega Therapeutics正在开发一种基于mRNA的方法，通过修改基因组结构来抑制MYC的表达。该公司已开始了其MYC靶向药物OTX-2002的一期试验。Monte Rosa Therapeutics公司的GSPT1降解剂MRT-2359也在EORTC-NCI-AACR会议上亮相，通过在MYC可开启和关闭的细胞系中筛选其降解物，他们鉴定出了控制MYC活性的化合物。MRT-2359的I期试验目前正在MYC驱动的肿瘤中进行。此外，BMS正在急性髓性白血病的I/II期试验中测试一种名为CC-90009的GSPT1降解剂。
-05-
结语：MYC抑制剂研发的“分形哲学”
在征服MYC的征程中，每个技术突破都像分形几何图案中的一个片段——看似独立，实则指向统一的终点。当蛋白质工程、RNA技术、AI技术形成合力，突破“不可成药”边界的时刻已然到来。这场跨越40年的攻坚战告诉我们：癌症治疗没有不可逾越的壁垒，只有尚未攻克的认知维度。
参考文献：
1.Climbing cancer's MYC mountain. Nat Rev Drug Discov. 2022 Nov 11.
2. MYC in cancer: from undruggable target to clinical trials. Nat Rev Drug Discov.2025 Feb 19.
原文标题 : 征服“难以成药”的MYC：生物制药行业的攻坚之旅
-01-
引言：MYC——癌症研究的“圣杯”
MYC基因家族在癌症研究中的地位犹如人类基因图谱中的“珠峰”——既令人向往，又充满艰险。自1979年首次被发现以来，无数科学家为攻克这个驱动70%以上人类癌症的“终极致癌基因”耗尽毕生心血。
MYC基因家族由三个成员组成：c-MYC、N-MYC和L-MYC。这些基因编码的蛋白质作为转录因子，能够结合到DNA的特定序列上，调控下游基因的表达。这种调控能力使得MYC在细胞增殖、分化、代谢等多个方面发挥着至关重要的作用。
尽管MYC在癌症中的重要性不言而喻，但开发针对MYC的药物一直面临着巨大的挑战。因为从结构上它没有明确的结合口袋，而且其通过蛋白质-蛋白质之间的相互作用而发挥作用，为活性药物提供了更少的机会。此外，MYC也在细胞核中发挥作用，调控了一系列信号途径，阻断可能带来很多的毒性问题。这些独特的生物学特性让MYC长期被贴上“不可成药”标签，但近年研发突破正使得这一困境出现历史性拐点。
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MYC在癌症中的作用
在正常生理条件下，MYC的表达受到严格的调控，以确保细胞功能的正常运行。然而，在癌症中，MYC的表达常常失去控制，导致细胞增殖失控、代谢紊乱等一系列问题。这种异常的MYC表达被认为是癌症发生和发展的重要驱动力之一。
MYC在癌症中的作用主要体现在以下几个方面：
1. 促进细胞增殖
MYC能够激活与细胞增殖相关的基因表达，如细胞周期蛋白和CDK激酶等。这些基因的表达增加会导致细胞周期进程加快，从而促进肿瘤细胞的快速增殖。
2. 抑制细胞分化
MYC还能够抑制与细胞分化相关的基因表达，使得肿瘤细胞失去正常的分化能力，保持未分化的状态。这种状态有利于肿瘤细胞的无限增殖和扩散。
3. 调控代谢途径
MYC能够调节细胞的代谢途径，使其适应肿瘤生长所需的能量和营养物质。例如，MYC能够激活糖酵解途径，使肿瘤细胞即使在缺氧条件下也能进行高效的能量代谢。
4. 诱导血管生成
MYC还能够诱导肿瘤血管的生成，为肿瘤提供充足的血液供应。这种血管生成作用不仅有助于肿瘤的生长和扩散，还为肿瘤细胞提供了逃逸免疫监视的机会。
5. 抑制免疫反应
MYC还能够抑制免疫细胞的活性和功能，降低机体对肿瘤的免疫监视和攻击能力。这种免疫抑制作用为肿瘤的生长和转移提供了有利条件。
MYC在癌症中的作用机制复杂多样，涉及多个信号通路和分子网络。因此，针对MYC的药物开发需要综合考虑其生物学特性和调控网络，寻找有效的干预策略。
-03-
破局之路：多维度创新策略
MYC的靶向治疗策略可分为直接和间接两大类：
一、直接抑制MYC的靶向策略
MYC-MAX异二聚化干扰：通过修饰的bHLHZ结构域形成无活性的MYC复合物（与MAX/MYC自身结合），阻断其与DNA结合（E-box）并抑制转录激活；小分子复合物（如KJ-Pyr-9）：阻断MYC-MAX相互作用，抑制肿瘤细胞增殖；Omomyc衍生物（如FPPa-OmoMYC）：通过融合穿透肽或纳米载体递送，增强细胞穿透性和抗肿瘤活性。
G-四链体（G4）稳定剂：季铵盐衍生物（如CX-3543）：通过稳定MYC启动子区的G4结构，阻遏转录；选择性G4配体（如DNAi 5T）：结合MYC特异性G4序列，降低表达并诱导癌细胞凋亡。
基于蛋白降解的策略：PROTAC（如ProMyc）通过MYC适配体与E3泛素连接酶结合，诱导MYC泛素化降解；RNase L激活型降解剂：靶向MYC mRNA，诱导其选择性降解。
核酸靶向疗法：双链诱饵寡核苷酸携带E-box结合序列，竞争性捕获MYC转录因子；siRNA/siRNA复合物（如89WP脂质体）：通过改进的递送系统（如穿透肽修饰）、纳米载体，下调MYC mRNA；反义寡核苷酸（如AZD9150）：结合MYC mRNA并抑制翻译。
二、间接抑制MYC的策略
BET溴结构域抑制剂（JQ1、OTX015等）：抑制BET蛋白与MYC启动子结合，减少其转录。
CDK9抑制剂（KB-0742）：阻断RNA聚合酶Ⅱ延长复合物，抑制MYC转录。
eIF4F翻译复合体抑制剂（如silvestrol）：干扰MYC mRNA的翻译。
靶向MYC依赖的应激通路（如未折叠蛋白反应，UPR）：联合抑制UPR可增强MYC抑制效果。
细菌蛋白酶（如rLon）：通过降解MYC蛋白抑制肿瘤。
MAX同二聚体稳定剂（如KI-MS2-008）：促进MAX自身结合，减少MYC-MAX复合物形成。
-04-
临床进展与挑战
经过人们的不懈努力，一些靶向MYC的细胞穿透肽或小分子抑制剂或降解剂已经开发出来，并进入到临床阶段。一种名为Omomyc的细胞穿透肽，在人体的初步试验中证明是安全且潜在有效的。Omomyc的开发源于对MYC及其主要蛋白伴侣MAX结构的解析，它们都含有密切相关的二聚结构域。但是，奇怪的是，MYC只能结合MAX，但MAX可以结合许多其它蛋白，包括自己。在比较了MYC和MAX的结构后，研究人员确定了四种可能阻止MYC同源二聚化的带电氨基酸。当将这些排斥性氨基酸换成中性氨基酸时，产生的工程肽Omomyc可以结合内源性MYC。Peptomyc于2021年 4月启动了OMO-103的第一阶段试验，这是一种新版本的Omomyc。这项试验招募了22名经过严重预处理的实体瘤患者，该结果进一步证明了MYC抑制作为抗癌策略是安全且潜在有效的。最常见的治疗引起的不良事件是输液相关反应、背痛、贫血和乏力。在疗效方面，OMO-103没有出现完全或部分响应，但8名患者病情稳定，其中2名胰腺癌患者接受OMO-103作为第四线治疗。目前，Peptomyc在为其下一个临床试验制定计划，优先考虑OMO-103联合化疗治疗胰腺癌。目前，除了OMO-103外，一些其它MYC靶向分子的研究也不断涌现，并且可能会提供更好的药理特性。例如，一种名为MYCi975的小分子抑制剂可以破坏MYC–MAX二聚体，促进MYC降解并杀死癌细胞，这种药物的一期试验已在进行中。此外，结合和破坏MYC的PROTAC靶向降解剂也即将出现。Kintor Pharmaceuticals展示其双c-MYC和GSPT1胶降解剂的临床前结果。加州大学伯克利分校的一个团队展示了E3连接酶UBR5如何降解MYC和其他转录因子，为MYC靶向降解剂提供了可能的替代途径。Omega Therapeutics正在开发一种基于mRNA的方法，通过修改基因组结构来抑制MYC的表达。该公司已开始了其MYC靶向药物OTX-2002的一期试验。Monte Rosa Therapeutics公司的GSPT1降解剂MRT-2359也在EORTC-NCI-AACR会议上亮相，通过在MYC可开启和关闭的细胞系中筛选其降解物，他们鉴定出了控制MYC活性的化合物。MRT-2359的I期试验目前正在MYC驱动的肿瘤中进行。此外，BMS正在急性髓性白血病的I/II期试验中测试一种名为CC-90009的GSPT1降解剂。
-05-
结语：MYC抑制剂研发的“分形哲学”
在征服MYC的征程中，每个技术突破都像分形几何图案中的一个片段——看似独立，实则指向统一的终点。当蛋白质工程、RNA技术、AI技术形成合力，突破“不可成药”边界的时刻已然到来。这场跨越40年的攻坚战告诉我们：癌症治疗没有不可逾越的壁垒，只有尚未攻克的认知维度。
参考文献：
1.Climbing cancer's MYC mountain. Nat Rev Drug Discov. 2022 Nov 11.
2. MYC in cancer: from undruggable target to clinical trials. Nat Rev Drug Discov.2025 Feb 19.
原文标题 : 征服“难以成药”的MYC：生物制药行业的攻坚之旅
