辉瑞泛KRAS抑制剂国内临床获批，为KRAS突变癌症患者带来希望

药渡

2周前

KRAS蛋白有与GDP结合的非激活（OFF）和与GTP结合的激活（ON）两种状态，正常时在二者间有序转换调控细胞生长分化，而KRAS基因突变会使蛋白锁定在ON状态引发癌症。

来源：药渡
撰文：万有引力  编辑：维他命
2月17日，CDE官网数据显示，辉瑞公司的1类新药Pan-KRAS抑制剂PF-07934040片在国内获批临床，适应症为携带KRAS突变的晚期实体瘤。
目前，全球已有4款KRAS G12C抑制剂获批上市，但这些药物仅针对单一突变类型，无法满足所有KRAS突变患者的临床需求。因此，开发能够抑制多种KRAS突变类型的泛KRAS（Pan-KRAS）抑制剂成为当前的研究热点。
图源：CDE官网
1
KRAS突变:癌症治疗的“硬骨头”
KRAS基因定位于12号染色体，是RAS家族关键成员，在细胞信号传导通路中起“调控开关”作用。在正常生理状态下，其编码的KRAS蛋白精准调控细胞生长、增殖等关键过程。细胞接收生长信号时，KRAS蛋白被激活传递信号，启动细胞生长与分裂，完成任务后恢复非激活状态，维持细胞正常生理和机体健康稳态。
然而，当KRAS基因发生突变时，情况发生显著变化。KRAS突变在多种癌症中呈现较高的发生率，成为癌症发生发展的重要驱动因素。研究数据表明，约23%-25%的癌症患者体内可检测到KRAS突变，在胰腺癌、结直肠癌和肺癌等常见恶性肿瘤中，该突变比例尤为突出。
在胰腺癌患者中，KRAS突变比例高达90%左右；
结直肠癌患者中，约40%存在KRAS突变；
肺癌患者中，KRAS突变率亦达到30%左右。
常见的KRAS突变类型包括G12C、G12D、G12R、G12A等。这些突变致使KRAS蛋白持续性激活，持续向细胞发出错误的生长与分裂信号，导致细胞增殖失控，原本有序的细胞生长和分化过程被严重扰乱，正常细胞逐渐转化为癌细胞，进而引发肿瘤形成。随着肿瘤的进展，癌细胞可能发生转移，侵犯周围组织和远处器官，对患者生命健康造成严重威胁。
临床研究显示，携带KRAS突变的癌症患者通常预后不良，生存率通常较低。这是由于KRAS突变不仅促进肿瘤生长和转移，还使癌细胞对传统治疗手段，如化疗、放疗和免疫治疗等产生耐药性，导致治疗效果显著降低，患者治疗难度和痛苦大幅增加。
针对KRAS突变这一癌症治疗的重大挑战，科研人员持续致力于研发有效的治疗药物。目前，全球已有4款KRAS抑制剂获批上市，为携带特定KRAS突变的癌症提供了新的治疗选择。然而，需要指出的是，这4款获批上市的抑制剂均为KRAS G12C抑制剂，其作用靶点仅局限于KRAS突变中的G12C这一特定类型。对于携带其他KRAS突变类型，如G12D、G12R、G12A等的患者而言，现有的抑制剂无法发挥治疗作用，他们仍面临无药可用的困境。这种局限性使得大量KRAS突变（携带KRAS其他突变类型的）患者的治疗需求难以得到满足，开发能够覆盖更多KRAS突变类型的新型抑制剂具有紧迫性和必要性。
2
辉瑞Pan-KRAS抑制剂
PF-07934040备受关注是因其独特的“ON/OFF”抑制机制。KRAS蛋白有与GDP结合的非激活（OFF）和与GTP结合的激活（ON）两种状态，正常时在二者间有序转换调控细胞生长分化，而KRAS基因突变会使蛋白锁定在ON状态引发癌症。PF-07934040能特异性紧密结合KRAS蛋白的ON和OFF状态，结合ON状态时阻断错误生长信号抑制肿瘤细胞增殖，结合OFF状态时稳定非激活状态降低肿瘤细胞生长活性。它不仅作用于突变型KRAS蛋白，还能调控野生型KRAS蛋白，减少对正常细胞的影响以及药物副作用。这种“ON/OFF”抑制机制为癌症治疗提供新思路和新研究方向。
除独特的作用机制外，PF-07934040还展现出强大的抑制活性和高选择性。在实验室研究中，该抑制剂对多种常见的KRAS突变类型，如G12C、G12D、G12R、G12A等，均表现出显著的抑制效果。它能够精准识别并作用于不同类型的KRAS突变癌细胞，有效抑制其生长与扩散。与其他靶向药物相比，PF-07934040对KRAS蛋白的结合具有极高的选择性。研究数据表明，其对KRAS的结合选择性比HRAS和NRAS高出5000倍。这种高选择性使得PF-07934040能够特异性地作用于KRAS蛋白，避免对其他正常细胞信号通路造成干扰，从而显著提高药物的安全性和有效性。
目前，辉瑞正在海外积极开展关于PF-07934040的I期临床试验（NCT06447662）。该临床试验旨在全面评估PF-07934040单药或与其它靶向药物联合治疗KRAS基因突变的晚期实体瘤（非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌）的疗效和安全性。该研究计划招募330名携带KRAS基因突变的晚期实体瘤患者，这些患者来自不同地区，病情和身体状况各异。通过对这些受试者的观察与研究，科研人员能够更全面地了解PF-07934040在真实临床环境中的表现。
根据试验计划，主要指标预计于2027年7月完成。在试验过程中，研究人员将密切监测受试者的病情变化、药物不良反应以及身体各项指标的改变。
3
国内竞争格局：群雄逐鹿
在国内，针对Pan-KRAS抑制剂的研发态势呈现出多元化与活跃性，展现出蓬勃发展的态势。除辉瑞的PF-07934040获批临床外，多家本土药企在该领域积极布局并取得显著进展。
加科思的JAB-23E73作用机制独特，能抑制活性及非活性状态的KRAS，选择性高。临床前研究显示它药代动力学特性良好，在多种肿瘤模型实验中有优异抗肿瘤活性，与其他药物联合治疗可增强效果。目前已获美国批准开展I/IIa期临床试验，中国IND申请已递交且完成首例患者给药，研发进度领先。
璎黎药业的YL-17231是国内首个进入临床阶段的Pan-KRAS抑制剂，对更多KRAS突变类型抑制作用更强，在KRAS野生及对KRAS G12C抑制剂耐药的肿瘤细胞中也有增殖抑制作用。2023年在中国和美国分别开展临床试验。
百济神州的BGB-53038是高度选择性pan-KRAS抑制剂，对NRAS、HRAS抑制活性弱，能降低副作用风险。首次人体I期研究中安全性和耐受性良好，初步显示抗肿瘤活性，与其他靶向药联用有协同作用。2024年9月启动首次人体I期研究，12月6日国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤患者。
随着辉瑞PF-07934040获批临床以及国内多家药企在Pan-KRAS抑制剂研发方面的积极推进，国内Pan-KRAS抑制剂市场的竞争态势日益激烈。各大药企均争分夺秒，力求在这一极具潜力的市场中占据有利地位。
从研发进展而言，加科思的JAB-23E73、璎黎药业的YL-17231和百济神州的BGB-53038已进入临床阶段，与辉瑞的PF-07934040形成直接竞争关系。这些药物在作用机制、疗效及安全性等方面各具特性，它们之间的竞争将推动药企持续优化产品，提升研发水平，为患者提供更多优质的治疗选择。
从市场前景分析，Pan-KRAS抑制剂市场潜力巨大。鉴于KRAS突变在多种癌症中广泛存在，且现有KRAS抑制剂存在局限性，Pan-KRAS抑制剂能够覆盖更多KRAS突变类型，具有更广泛的适用范围和更优的联用效果，故而受到市场的高度关注。据估算，仅KRAS G12C和KRAS G12D就将构成一个约超100亿美元的市场，而Pan-KRAS突变可覆盖多个瘤种，全球每年有270万患者携带KRAS突变，其市场价值约为KRAS G12C抑制剂的8倍。这无疑吸引众多药企纷纷加大在该领域的研发投入，市场竞争亦将愈发激烈。
结 语
辉瑞的Pan-KRAS抑制剂PF-07934040在国内获批临床，是癌症治疗领域的一个重要进展。该药物具有广泛的KRAS突变抑制能力，能够克服现有KRAS G12C抑制剂的局限性，并为KRAS突变癌症患者提供更有效的治疗选择。

参考资料：

1、 CDE官网
2、 辉瑞公司官网
*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！

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撰文：万有引力  编辑：维他命
2月17日，CDE官网数据显示，辉瑞公司的1类新药Pan-KRAS抑制剂PF-07934040片在国内获批临床，适应症为携带KRAS突变的晚期实体瘤。
目前，全球已有4款KRAS G12C抑制剂获批上市，但这些药物仅针对单一突变类型，无法满足所有KRAS突变患者的临床需求。因此，开发能够抑制多种KRAS突变类型的泛KRAS（Pan-KRAS）抑制剂成为当前的研究热点。
图源：CDE官网
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KRAS突变:癌症治疗的“硬骨头”
KRAS基因定位于12号染色体，是RAS家族关键成员，在细胞信号传导通路中起“调控开关”作用。在正常生理状态下，其编码的KRAS蛋白精准调控细胞生长、增殖等关键过程。细胞接收生长信号时，KRAS蛋白被激活传递信号，启动细胞生长与分裂，完成任务后恢复非激活状态，维持细胞正常生理和机体健康稳态。
然而，当KRAS基因发生突变时，情况发生显著变化。KRAS突变在多种癌症中呈现较高的发生率，成为癌症发生发展的重要驱动因素。研究数据表明，约23%-25%的癌症患者体内可检测到KRAS突变，在胰腺癌、结直肠癌和肺癌等常见恶性肿瘤中，该突变比例尤为突出。
在胰腺癌患者中，KRAS突变比例高达90%左右；
结直肠癌患者中，约40%存在KRAS突变；
肺癌患者中，KRAS突变率亦达到30%左右。
常见的KRAS突变类型包括G12C、G12D、G12R、G12A等。这些突变致使KRAS蛋白持续性激活，持续向细胞发出错误的生长与分裂信号，导致细胞增殖失控，原本有序的细胞生长和分化过程被严重扰乱，正常细胞逐渐转化为癌细胞，进而引发肿瘤形成。随着肿瘤的进展，癌细胞可能发生转移，侵犯周围组织和远处器官，对患者生命健康造成严重威胁。
临床研究显示，携带KRAS突变的癌症患者通常预后不良，生存率通常较低。这是由于KRAS突变不仅促进肿瘤生长和转移，还使癌细胞对传统治疗手段，如化疗、放疗和免疫治疗等产生耐药性，导致治疗效果显著降低，患者治疗难度和痛苦大幅增加。
针对KRAS突变这一癌症治疗的重大挑战，科研人员持续致力于研发有效的治疗药物。目前，全球已有4款KRAS抑制剂获批上市，为携带特定KRAS突变的癌症提供了新的治疗选择。然而，需要指出的是，这4款获批上市的抑制剂均为KRAS G12C抑制剂，其作用靶点仅局限于KRAS突变中的G12C这一特定类型。对于携带其他KRAS突变类型，如G12D、G12R、G12A等的患者而言，现有的抑制剂无法发挥治疗作用，他们仍面临无药可用的困境。这种局限性使得大量KRAS突变（携带KRAS其他突变类型的）患者的治疗需求难以得到满足，开发能够覆盖更多KRAS突变类型的新型抑制剂具有紧迫性和必要性。
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辉瑞Pan-KRAS抑制剂
PF-07934040备受关注是因其独特的“ON/OFF”抑制机制。KRAS蛋白有与GDP结合的非激活（OFF）和与GTP结合的激活（ON）两种状态，正常时在二者间有序转换调控细胞生长分化，而KRAS基因突变会使蛋白锁定在ON状态引发癌症。PF-07934040能特异性紧密结合KRAS蛋白的ON和OFF状态，结合ON状态时阻断错误生长信号抑制肿瘤细胞增殖，结合OFF状态时稳定非激活状态降低肿瘤细胞生长活性。它不仅作用于突变型KRAS蛋白，还能调控野生型KRAS蛋白，减少对正常细胞的影响以及药物副作用。这种“ON/OFF”抑制机制为癌症治疗提供新思路和新研究方向。
除独特的作用机制外，PF-07934040还展现出强大的抑制活性和高选择性。在实验室研究中，该抑制剂对多种常见的KRAS突变类型，如G12C、G12D、G12R、G12A等，均表现出显著的抑制效果。它能够精准识别并作用于不同类型的KRAS突变癌细胞，有效抑制其生长与扩散。与其他靶向药物相比，PF-07934040对KRAS蛋白的结合具有极高的选择性。研究数据表明，其对KRAS的结合选择性比HRAS和NRAS高出5000倍。这种高选择性使得PF-07934040能够特异性地作用于KRAS蛋白，避免对其他正常细胞信号通路造成干扰，从而显著提高药物的安全性和有效性。
目前，辉瑞正在海外积极开展关于PF-07934040的I期临床试验（NCT06447662）。该临床试验旨在全面评估PF-07934040单药或与其它靶向药物联合治疗KRAS基因突变的晚期实体瘤（非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌）的疗效和安全性。该研究计划招募330名携带KRAS基因突变的晚期实体瘤患者，这些患者来自不同地区，病情和身体状况各异。通过对这些受试者的观察与研究，科研人员能够更全面地了解PF-07934040在真实临床环境中的表现。
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随着辉瑞PF-07934040获批临床以及国内多家药企在Pan-KRAS抑制剂研发方面的积极推进，国内Pan-KRAS抑制剂市场的竞争态势日益激烈。各大药企均争分夺秒，力求在这一极具潜力的市场中占据有利地位。
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从市场前景分析，Pan-KRAS抑制剂市场潜力巨大。鉴于KRAS突变在多种癌症中广泛存在，且现有KRAS抑制剂存在局限性，Pan-KRAS抑制剂能够覆盖更多KRAS突变类型，具有更广泛的适用范围和更优的联用效果，故而受到市场的高度关注。据估算，仅KRAS G12C和KRAS G12D就将构成一个约超100亿美元的市场，而Pan-KRAS突变可覆盖多个瘤种，全球每年有270万患者携带KRAS突变，其市场价值约为KRAS G12C抑制剂的8倍。这无疑吸引众多药企纷纷加大在该领域的研发投入，市场竞争亦将愈发激烈。
结 语
辉瑞的Pan-KRAS抑制剂PF-07934040在国内获批临床，是癌症治疗领域的一个重要进展。该药物具有广泛的KRAS突变抑制能力，能够克服现有KRAS G12C抑制剂的局限性，并为KRAS突变癌症患者提供更有效的治疗选择。

参考资料：

1、 CDE官网
2、 辉瑞公司官网
*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！

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