忽如一夜春风来

2024 年 5 月 31 日，mRESVIA（mRNA-1345）获美国 FDA 批准上市，用于预防 60 岁及以上老年人因呼吸道合胞病毒（RSV）感染引发的下呼吸道疾病。作为继新冠疫苗后 Moderna 第二款商业化产品，其获批标志着 mRNA 技术向常规疫苗领域的突破性拓展。我难掩雀跃之情，深夜爬起来写稿子，同大家分享这个好消息背后的信号：mRNA 技术的成功绝非局限于新冠疫情，其快速研发和规模化生产优势将成为未来疫苗开发的主流选择。

困于新冠

奋力破茧

为扭转困境，Moderna 在 2024 年做出了一系列努力。从公司整个研发管线来看，除了成功推动 RSV 疫苗 mRESVIA 上市，Moderna 集全力打造由新冠病毒、呼吸道合胞病毒及流感病毒组成的呼吸道疫苗产品矩阵，以此巩固自身的基本盘。经过去一年，4 个呼吸道 mRNA 疫苗产品的 3 期临床试验结果达到预期，并且，仅仅在 3 个月内，创纪录地完成了其中 3 个 mRNA 疫苗产品的上市申请（BLA）。作为新一代新冠 mRNA 疫苗，mRNA-1283仅编码 NTD-RBD（NTD 与 RBD 通过 G3SG3 接头连接，且拥有膜锚定区），并且， 在抗原表达、诱导抗体反应和冷藏温度(2-8°C)下的稳定性方面表现出明显提升。在 18-59 岁高危成年人群中展开的 mRESVIA（mRNA-1345）3 期临床试验，免疫原性满足临床试验终点，50 μg 剂量耐受性良好，未发现安全问题。在 3 期临床试验中，季节性流感疫苗 mRNA-1010始终展现出可接受的安全性和耐受性，达到所有免疫原性主要终点，与获得许可的标准剂量流感疫苗 （Fluarix®）相比，表现出更高的抗体滴度。深受瞩目的流感/新冠联合疫苗 mRNA-1083 同样达到 3 期临床试验主要终点，并在 50 岁及以上的成年人中触发了比获批的流感疫苗或者新冠疫苗更强烈的免疫反应。Moderna 打算不再向监管寻求 mRNA-1010 的加速获批，而是集中精力推动 mRNA-1083 的尽早获批上市。

对疱疹病毒科的潜伏病毒疫苗产品，也是 Moderna 的重点推进管线，主要包括单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、爱泼斯坦-巴尔病毒疫苗（EBV）及巨细胞病毒（CMV）。在美国，每 200 名婴儿中就有 1 名出生时患有先天性 CMV 感染，是美国出生缺陷最常见的传染性原因。CMV 候选疫苗 （mRNA-1647）的关键 3 期研究已全面入组并累积病例，旨评估其在预防育龄妇女（16 至 40 岁）原发性感染方面的疗效、安全性和免疫原性。

作为一种肠道病毒，诺如病毒（Norovirus）具有高度传染性，是引发腹泻的主要原因，尤其是在幼儿和老年人中，会造成严重的发病率和死亡率。全球尚无上市获批的诺如病毒疫苗，Moderna 认为，这是一个非常大的未被满足的医疗需求。Moderna 用于预防诺如病毒的三价候选疫苗（mRNA-1403）已正式展开 3 期临床试验，拥有极大可能在一段时间内成为全球唯一一款上市的诺如病毒疫苗。

与默克合作开发的个性化肿瘤新抗原疫苗 mRNA-4157(V940)是 Moderna 重点布局的肿瘤管线之一，其编码多达 34 种新抗原，与 PD-1 抑制剂 Keytruda 组合联合使用时，可使经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV 期）患者的复发或死亡风险降低 49%，远处转移或死亡风险降低 62%。Moderna 和默克迅速将临床研究扩展到其他肿瘤类型，包括肾细胞癌或肾癌患者的 2 期辅助治疗;高危肌层浸润性膀胱癌患者的 2 期辅助治疗;以及皮肤鳞状细胞癌（第二种最常见的皮肤癌）患者的 2/3 期新辅助和辅助治疗。同时，黑色素瘤的辅助治疗 3 期临床试验于 2024 年完成入组。此外，mRNA-4359 是 Moderna 给寄予厚望的另外一款肿瘤疫苗，其编码的免疫原性肽旨在产生抗 PD-L1/IDO1 特异性 T 细胞，以杀死免疫抑制调节细胞以及表达这些抗原的癌细胞，从而使平衡偏向炎症和/或免疫允许的肿瘤微环境。

在罕见病领域，Moderna 选择优先推进的管线是针对代谢酶缺乏引起的两种有机酸血症的 mRNA 药物，分别为治疗甲基丙二酸血症（MMA）的 mRNA-3705 和治疗丙酸血症（PA）的 mRNA-3927。这两种疾病的典型特殊是代谢失代偿事件（MDE），可导致严重和危及生命的症状，如呕吐、嗜睡、癫痫发作和昏迷。在目前正在进行的临床 1/2 期试验中，mRNA-3705 和 mRNA-3927 总体耐受性良好，与治疗前相比，年化 MDE 频率可能会降低。

国内市场的迷茫内卷

当石药与蓝鹊研发的新冠 mRNA 疫苗各自获得紧急使用授权时，这场始于疫情暴发的国产mRNA新冠疫苗竞赛已悄然草草收尾。三年资本狂热催生的十余家 mRNA 初创企业版图中，航文总出走海外、斯微生物启动破产重整等标志性事件，宣告着国内 mRNA 行业正式步入去泡沫化周期。

融资市场温度计显示着剧烈变化：2021 年艾博单笔融资超 7 亿元美元的公告曾火爆刷屏，而今全年过亿级融资已近乎绝迹。创始人从被资本簇拥的"闭门谢客"，转向带着数据四处奔波，“笑迎八方客”。多数初创 Biotech 在年终核算时面临的却是融资颗粒无收与现金流持续失血的残酷现实。

在旧文愿2024国内mRNA行业：开出一朵小红花，我们曾统计，在 2023 年，国内总共有 14 家企业获得 NMPA 批准的临床试验共 16 项，其中仅新冠疫苗项目就占据到 5 个，其他疫苗项目为 9 个。值得庆幸的是，与 2023 年相比，过去一年中，国内 mRNA 企业发起或者获得批准的新药临床试验项目总数显著增加：在 2024 年，总共有 24 家企业，提交了 50 项新药临床试验申请，其中 NMPA 批准 24 项，FDA 批准 12 项，NMPA 受理 13 项，FDA 受理 1 项。

与 2023 年相比，2024 年国内仅仅只剩下深信生物一家还在推进新冠 mRNA 疫苗的临床试验：2024 年 4 月 17 日，深信生物宣布其在研广谱新型冠状病毒 mRNA 疫苗 IN002.5.1 获得 FDAⅡ期临床试验批准。

放弃新冠疫苗后，国内绝大多 mRNA 疫苗初创公司开始在呼吸道合胞病毒（RSV）、单纯-疱疹病毒（VZV）及人乳头瘤病毒（HPV）疫苗三大赛道形成严重内卷。在 RSV 疫苗赛道中，国内共有 12 家企业发起临床试验申请，其中有 4 家获得 FDA 批准，4 家获得 NMPA 批准，4 家获得 NMPA 受理；在 VZV 疫苗赛道中，国内共有 8 家企业发起临床试验申请，其中有 1 家获得 FDA 批准，2 家获得 NMPA 批准，6 家获得 NMPA 受理；在 HPV 疫苗赛道中，国内共有 6 家企业发起临床试验申请，其中有 1 家获得 FDA 批准，5 家获得 NMPA 批准，1 家获得 NMPA 受理。

尤其值得关注的是，国内环状 RNA 领域取得重大突破，转录本和环码提交的临床试验申请分别获得 FDA 和 NMPA 的批准，这在全球属于首发。基于 mRNA 技术的基因编辑、蛋白替代疗法及 CAR-T 疗法也纷纷拿到 NMPA 批准的临床试验申请。

未来勒紧裤腰带，好钢用在刀刃上

为扭转营收下滑，Moderna 在未来会采取 3 个策略：

第一，持续推动已经获批上市的两款产品—新冠疫苗 Spikevax 和 RSV 疫苗 mRESVIA 的市场销售。

根据美国疾病控制和预防中心的数据，COVID-19 导致 65 岁及以上人群住院的人数是流感的三倍。此外，在 2023-2024 年因 COVID-19 住院的成年人中，超过 95% 没有接种最新疫苗的记录。从零售销售额来看，2024 年美国新冠疫苗零售市场是相对稳定的。相比 2023 年新冠疫苗零售总额（2840 万美元），2024 年度美国新冠疫苗零售额（2640 万美元）仅下降 7%，这比过去要少得多。在 65 岁以上人群中，2024 年度新冠疫苗零售额（1450 万美元）比 2023 年度（1420 万美元）降低 2%，而在 64 岁及以下的人群中，2024 年度新冠疫苗零售额（1220 万美元）比 2023 年度（1390 万美元）降低 12%。在 2025 年，随着美国市场之外越来越多的国家地区批准 RSV 疫苗上市，将有极大可能提升公司产品销售额。

第二条，在未来三年，将会大力推动 10 个产品的获批上市，以此带动公司营收的增加。在过一年中的三个月内，Moderna 提交了连续 3 个产品的 BLA 上市申请。

第三，持续降低企业成本。对于公司来说，管理现金一直是非常重要的。Bancel 称，在新冠疫情期间，为保证疫苗质量，尽可能多地挽救生命，他们不得不专注于速度。成本控制自然成为一个不需要优先考虑的事项，因为他们必须拥有快速的执行力。随着新冠疫情的消散，在研发生产、销售及日常运营等多个方面，Moderna 已经开启长达超过 18 个月的降本增效。与 2023 年相比，Moderna 将现金运营成本降低了 25% 以上，并计划在 2025 年将现金成本降低 10 亿美元，之后在 2026 年再节省 5 亿美元的成本。

未来两到三年，Moderna 的日子不会太好过，国内 mRNA 行业更将迎来一场生死考验。除了资本的收缩，国内很多 mRNA 疫苗初创公司的死穴是从一开始就没弄清楚自己究竟要用 mRNA 技术解决什么样的医学问题。大家一股脑地去卷那些常规的疫苗赛道，不是真正地想研发一款 mRNA 产品，仅仅是为继续融资而申请临床试验。迷茫的内卷只会让这些初创 Biotech 一步步走向崩塌，清晰规划管线，排除万难，坚定走自己的路才会等到冰雪消融，春暖花开。

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忽如一夜春风来

2024 年 5 月 31 日，mRESVIA（mRNA-1345）获美国 FDA 批准上市，用于预防 60 岁及以上老年人因呼吸道合胞病毒（RSV）感染引发的下呼吸道疾病。作为继新冠疫苗后 Moderna 第二款商业化产品，其获批标志着 mRNA 技术向常规疫苗领域的突破性拓展。我难掩雀跃之情，深夜爬起来写稿子，同大家分享这个好消息背后的信号：mRNA 技术的成功绝非局限于新冠疫情，其快速研发和规模化生产优势将成为未来疫苗开发的主流选择。

困于新冠

奋力破茧

为扭转困境，Moderna 在 2024 年做出了一系列努力。从公司整个研发管线来看，除了成功推动 RSV 疫苗 mRESVIA 上市，Moderna 集全力打造由新冠病毒、呼吸道合胞病毒及流感病毒组成的呼吸道疫苗产品矩阵，以此巩固自身的基本盘。经过去一年，4 个呼吸道 mRNA 疫苗产品的 3 期临床试验结果达到预期，并且，仅仅在 3 个月内，创纪录地完成了其中 3 个 mRNA 疫苗产品的上市申请（BLA）。作为新一代新冠 mRNA 疫苗，mRNA-1283仅编码 NTD-RBD（NTD 与 RBD 通过 G3SG3 接头连接，且拥有膜锚定区），并且， 在抗原表达、诱导抗体反应和冷藏温度(2-8°C)下的稳定性方面表现出明显提升。在 18-59 岁高危成年人群中展开的 mRESVIA（mRNA-1345）3 期临床试验，免疫原性满足临床试验终点，50 μg 剂量耐受性良好，未发现安全问题。在 3 期临床试验中，季节性流感疫苗 mRNA-1010始终展现出可接受的安全性和耐受性，达到所有免疫原性主要终点，与获得许可的标准剂量流感疫苗 （Fluarix®）相比，表现出更高的抗体滴度。深受瞩目的流感/新冠联合疫苗 mRNA-1083 同样达到 3 期临床试验主要终点，并在 50 岁及以上的成年人中触发了比获批的流感疫苗或者新冠疫苗更强烈的免疫反应。Moderna 打算不再向监管寻求 mRNA-1010 的加速获批，而是集中精力推动 mRNA-1083 的尽早获批上市。

对疱疹病毒科的潜伏病毒疫苗产品，也是 Moderna 的重点推进管线，主要包括单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、爱泼斯坦-巴尔病毒疫苗（EBV）及巨细胞病毒（CMV）。在美国，每 200 名婴儿中就有 1 名出生时患有先天性 CMV 感染，是美国出生缺陷最常见的传染性原因。CMV 候选疫苗 （mRNA-1647）的关键 3 期研究已全面入组并累积病例，旨评估其在预防育龄妇女（16 至 40 岁）原发性感染方面的疗效、安全性和免疫原性。

作为一种肠道病毒，诺如病毒（Norovirus）具有高度传染性，是引发腹泻的主要原因，尤其是在幼儿和老年人中，会造成严重的发病率和死亡率。全球尚无上市获批的诺如病毒疫苗，Moderna 认为，这是一个非常大的未被满足的医疗需求。Moderna 用于预防诺如病毒的三价候选疫苗（mRNA-1403）已正式展开 3 期临床试验，拥有极大可能在一段时间内成为全球唯一一款上市的诺如病毒疫苗。

与默克合作开发的个性化肿瘤新抗原疫苗 mRNA-4157(V940)是 Moderna 重点布局的肿瘤管线之一，其编码多达 34 种新抗原，与 PD-1 抑制剂 Keytruda 组合联合使用时，可使经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV 期）患者的复发或死亡风险降低 49%，远处转移或死亡风险降低 62%。Moderna 和默克迅速将临床研究扩展到其他肿瘤类型，包括肾细胞癌或肾癌患者的 2 期辅助治疗;高危肌层浸润性膀胱癌患者的 2 期辅助治疗;以及皮肤鳞状细胞癌（第二种最常见的皮肤癌）患者的 2/3 期新辅助和辅助治疗。同时，黑色素瘤的辅助治疗 3 期临床试验于 2024 年完成入组。此外，mRNA-4359 是 Moderna 给寄予厚望的另外一款肿瘤疫苗，其编码的免疫原性肽旨在产生抗 PD-L1/IDO1 特异性 T 细胞，以杀死免疫抑制调节细胞以及表达这些抗原的癌细胞，从而使平衡偏向炎症和/或免疫允许的肿瘤微环境。

在罕见病领域，Moderna 选择优先推进的管线是针对代谢酶缺乏引起的两种有机酸血症的 mRNA 药物，分别为治疗甲基丙二酸血症（MMA）的 mRNA-3705 和治疗丙酸血症（PA）的 mRNA-3927。这两种疾病的典型特殊是代谢失代偿事件（MDE），可导致严重和危及生命的症状，如呕吐、嗜睡、癫痫发作和昏迷。在目前正在进行的临床 1/2 期试验中，mRNA-3705 和 mRNA-3927 总体耐受性良好，与治疗前相比，年化 MDE 频率可能会降低。

国内市场的迷茫内卷

当石药与蓝鹊研发的新冠 mRNA 疫苗各自获得紧急使用授权时，这场始于疫情暴发的国产mRNA新冠疫苗竞赛已悄然草草收尾。三年资本狂热催生的十余家 mRNA 初创企业版图中，航文总出走海外、斯微生物启动破产重整等标志性事件，宣告着国内 mRNA 行业正式步入去泡沫化周期。

融资市场温度计显示着剧烈变化：2021 年艾博单笔融资超 7 亿元美元的公告曾火爆刷屏，而今全年过亿级融资已近乎绝迹。创始人从被资本簇拥的"闭门谢客"，转向带着数据四处奔波，“笑迎八方客”。多数初创 Biotech 在年终核算时面临的却是融资颗粒无收与现金流持续失血的残酷现实。

在旧文愿2024国内mRNA行业：开出一朵小红花，我们曾统计，在 2023 年，国内总共有 14 家企业获得 NMPA 批准的临床试验共 16 项，其中仅新冠疫苗项目就占据到 5 个，其他疫苗项目为 9 个。值得庆幸的是，与 2023 年相比，过去一年中，国内 mRNA 企业发起或者获得批准的新药临床试验项目总数显著增加：在 2024 年，总共有 24 家企业，提交了 50 项新药临床试验申请，其中 NMPA 批准 24 项，FDA 批准 12 项，NMPA 受理 13 项，FDA 受理 1 项。

与 2023 年相比，2024 年国内仅仅只剩下深信生物一家还在推进新冠 mRNA 疫苗的临床试验：2024 年 4 月 17 日，深信生物宣布其在研广谱新型冠状病毒 mRNA 疫苗 IN002.5.1 获得 FDAⅡ期临床试验批准。

放弃新冠疫苗后，国内绝大多 mRNA 疫苗初创公司开始在呼吸道合胞病毒（RSV）、单纯-疱疹病毒（VZV）及人乳头瘤病毒（HPV）疫苗三大赛道形成严重内卷。在 RSV 疫苗赛道中，国内共有 12 家企业发起临床试验申请，其中有 4 家获得 FDA 批准，4 家获得 NMPA 批准，4 家获得 NMPA 受理；在 VZV 疫苗赛道中，国内共有 8 家企业发起临床试验申请，其中有 1 家获得 FDA 批准，2 家获得 NMPA 批准，6 家获得 NMPA 受理；在 HPV 疫苗赛道中，国内共有 6 家企业发起临床试验申请，其中有 1 家获得 FDA 批准，5 家获得 NMPA 批准，1 家获得 NMPA 受理。

尤其值得关注的是，国内环状 RNA 领域取得重大突破，转录本和环码提交的临床试验申请分别获得 FDA 和 NMPA 的批准，这在全球属于首发。基于 mRNA 技术的基因编辑、蛋白替代疗法及 CAR-T 疗法也纷纷拿到 NMPA 批准的临床试验申请。

未来勒紧裤腰带，好钢用在刀刃上

为扭转营收下滑，Moderna 在未来会采取 3 个策略：

第一，持续推动已经获批上市的两款产品—新冠疫苗 Spikevax 和 RSV 疫苗 mRESVIA 的市场销售。

根据美国疾病控制和预防中心的数据，COVID-19 导致 65 岁及以上人群住院的人数是流感的三倍。此外，在 2023-2024 年因 COVID-19 住院的成年人中，超过 95% 没有接种最新疫苗的记录。从零售销售额来看，2024 年美国新冠疫苗零售市场是相对稳定的。相比 2023 年新冠疫苗零售总额（2840 万美元），2024 年度美国新冠疫苗零售额（2640 万美元）仅下降 7%，这比过去要少得多。在 65 岁以上人群中，2024 年度新冠疫苗零售额（1450 万美元）比 2023 年度（1420 万美元）降低 2%，而在 64 岁及以下的人群中，2024 年度新冠疫苗零售额（1220 万美元）比 2023 年度（1390 万美元）降低 12%。在 2025 年，随着美国市场之外越来越多的国家地区批准 RSV 疫苗上市，将有极大可能提升公司产品销售额。

第二条，在未来三年，将会大力推动 10 个产品的获批上市，以此带动公司营收的增加。在过一年中的三个月内，Moderna 提交了连续 3 个产品的 BLA 上市申请。

第三，持续降低企业成本。对于公司来说，管理现金一直是非常重要的。Bancel 称，在新冠疫情期间，为保证疫苗质量，尽可能多地挽救生命，他们不得不专注于速度。成本控制自然成为一个不需要优先考虑的事项，因为他们必须拥有快速的执行力。随着新冠疫情的消散，在研发生产、销售及日常运营等多个方面，Moderna 已经开启长达超过 18 个月的降本增效。与 2023 年相比，Moderna 将现金运营成本降低了 25% 以上，并计划在 2025 年将现金成本降低 10 亿美元，之后在 2026 年再节省 5 亿美元的成本。

未来两到三年，Moderna 的日子不会太好过，国内 mRNA 行业更将迎来一场生死考验。除了资本的收缩，国内很多 mRNA 疫苗初创公司的死穴是从一开始就没弄清楚自己究竟要用 mRNA 技术解决什么样的医学问题。大家一股脑地去卷那些常规的疫苗赛道，不是真正地想研发一款 mRNA 产品，仅仅是为继续融资而申请临床试验。迷茫的内卷只会让这些初创 Biotech 一步步走向崩塌，清晰规划管线，排除万难，坚定走自己的路才会等到冰雪消融，春暖花开。

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