2022年2月10日，对中国大陆创新药研发人员无疑是一个难眠之夜，都在等一个结果。对于信达更是。
美东时间2月10日早上10点/北京时间2月10日晚上11点，FDA召开ODAC会议审评信达与礼来的PD-1抗体，信迪利单抗。讨论在最终批准之前信迪利单抗是否有必要补充针对美国人群就治疗一线治疗非鳞状 NSCLC的临床试验。ODAC最终以 14:1 大比例投票支持需要补充临床试验。
ODAC会议主要就五点对信迪利单抗申请上市提出质疑：
第一：未及时有效地同FDA协商探讨临床设计方案
第二：临床主要终点的选择，是OS，而非PFS第三：需要解决真正临床未满足需求，监管才能施以灵活的手段
第四：需要国际多中心临床试验（MRCTs），来规避人种问题，以及因某些单一地域研究人员行为不端等因素造成的数据异常
第五：需时刻关注临床治疗标准的改变
无论以现在的数据来说，还是以那时的数据来说，PD1抑制剂并没有显现出种族差异。
中国创新药研发从业者还是从自身原因出发，后续开始注重国际多中心临床开发，及时与FDA沟通交流，更把OS放在重中之重。
2025年1月17日，第一三共与阿斯利康宣布Trop2-DXD新药Datopotamab dextecan获得FDA批准上市，用于治疗不可切除或转移性激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成年患者，商品名为Datroway。
此次批准基于 3 期 TROPION-Breast01 试验 (NCT05104866) 的临床结果。Dato-DXd 组的中位无进展生存期 (PFS) 为 6.9 个月 (95% CI, 5.7-7.4)，化疗组的中位无进展生存期 (PFS) 为 4.9 个月 (95% CI, 4.2-5.5)（HR, 0.63；95% CI, 0.52-0.76；双侧P值 <.0001）。
但OS并没有达到统计学意义。Dato-DXd 组的中位总生存期 (OS) 为 18.6 个月（95% CI，17.3-20.1），化疗组的中位总生存期 (OS) 为 18.3 个月（95% CI，17.3-20.5）（HR，1.01；95% CI，0.83-1.22；双侧P值无统计学意义）。Dato-DXd 组和化疗组的确认总缓解率 (ORR) 分别为 36%（95% CI，31-42）和 23%（95% CI，19-28），中位缓解持续时间 (DOR) 分别为 6.7 个月（95% CI，5.6-9.8）和 5.7 个月（95% CI，4.9-6.8）。
Datroway的安全性与该药物的已知安全性一致，未发现新的安全隐患。在Datroway组中，间质性肺病 (ILD) 发生率为 4.2%，大多数事件为低级别。
而有趣的是，TROPION-Breast01 是双主要终点设计，基于 PFS 和 OS。显然没有达到临床要求，无论是否考虑后续其它药物干扰。当然确实可能存在药物干扰，如Enhertu（DS-8201）以及Trodelvy，导致药效没有呈现出足够的优势。
Trodelvy是否能上市，如果置于现在的环境下，可能也是一个疑问，但是Trodelvy开发得早，那时候DS-8201还没有大开杀戒，拿下中低高乳腺癌适应症。
除此之外，2025年1月16日，FDA还有批准了sotorasib联合帕尼单抗（EGFR抗体）治疗KRAS G12C突变的结直肠癌。
而在几个月之前，刚批准了adagrasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变的结直肠癌。
而两者存在一定的临床差异，sotorasib 960 mg/panitumumab组的中位PFS为5.6个月（95% CI：4.2，6.3），SOC组为2个月（95% CI：1.9，3.9）（风险比0.48 [95% CI：0.3，0.78]，双侧p值0.005）。最终的OS分析未显示统计学显著性。sotorasib 960 mg/panitumumab组的ORR为26%（95% CI：15%，40%），SOC组为0（95% CI：0，7）。sotorasib 960 mg/panitumumab组的中位DOR为4.4个月（范围：1.9+，6+）。而OS未达到统计学意义。
相比之下，adagrasib联合西妥昔单抗数据更优，ORR为46%，PFS为6.9个月。非头对头数据，仅供参考。
我们尝试来理解FDA在后一项批准的原因，在一定程度上，是允许竞争的存在的，未必只喜欢FIC，也要考虑“垄断”问题，其它的交给市场，这大概是批准sotorasib联合帕尼单抗的原因。
在2014年的研究文章中，显示帕尼和西妥昔两者非列，在ORR，PFS，OS上没有统计学意义。
但话又说回来，为什么当年为什么没有让信达的PD1抗体上市，一个可能是上市的PD1/PDL1抗体确实已经有几款药物，当时大概有6款：1.Keytruda派姆单抗（pembrolizumab，Keytruda）2.Opdivo纳武单抗（Nivolumab，Opdivo）3.Tecentriq阿特珠单抗（atezolizumab，TECENTRIQ）4.Imfinzi德瓦鲁单抗（durvalumab，IMFINZI）5.Bavencio阿维鲁单抗（avelumab，BAVENCIO）6.Libtayo西米普利单抗（Cemiplimab，Libtayo）。国内药物低价策略可能影响美国巨头的定价策略，地缘政治在那时候已经开始显现，如今愈演愈烈。
以通常理解逻辑，Datroway上市的可能性很小，但FDA还是表现出了足够的“大度”。可见一个药物在美国的上市，其实有很大的讨论空间，如果确定在某些方面优效。而这个空间是不是会给中国人留，那是要打个大大的问号。
2022年2月10日，对中国大陆创新药研发人员无疑是一个难眠之夜，都在等一个结果。对于信达更是。
美东时间2月10日早上10点/北京时间2月10日晚上11点，FDA召开ODAC会议审评信达与礼来的PD-1抗体，信迪利单抗。讨论在最终批准之前信迪利单抗是否有必要补充针对美国人群就治疗一线治疗非鳞状 NSCLC的临床试验。ODAC最终以 14:1 大比例投票支持需要补充临床试验。
ODAC会议主要就五点对信迪利单抗申请上市提出质疑：
第一：未及时有效地同FDA协商探讨临床设计方案
第二：临床主要终点的选择，是OS，而非PFS第三：需要解决真正临床未满足需求，监管才能施以灵活的手段
第四：需要国际多中心临床试验（MRCTs），来规避人种问题，以及因某些单一地域研究人员行为不端等因素造成的数据异常
第五：需时刻关注临床治疗标准的改变
无论以现在的数据来说，还是以那时的数据来说，PD1抑制剂并没有显现出种族差异。
中国创新药研发从业者还是从自身原因出发，后续开始注重国际多中心临床开发，及时与FDA沟通交流，更把OS放在重中之重。
2025年1月17日，第一三共与阿斯利康宣布Trop2-DXD新药Datopotamab dextecan获得FDA批准上市，用于治疗不可切除或转移性激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成年患者，商品名为Datroway。
此次批准基于 3 期 TROPION-Breast01 试验 (NCT05104866) 的临床结果。Dato-DXd 组的中位无进展生存期 (PFS) 为 6.9 个月 (95% CI, 5.7-7.4)，化疗组的中位无进展生存期 (PFS) 为 4.9 个月 (95% CI, 4.2-5.5)（HR, 0.63；95% CI, 0.52-0.76；双侧P值 <.0001）。
但OS并没有达到统计学意义。Dato-DXd 组的中位总生存期 (OS) 为 18.6 个月（95% CI，17.3-20.1），化疗组的中位总生存期 (OS) 为 18.3 个月（95% CI，17.3-20.5）（HR，1.01；95% CI，0.83-1.22；双侧P值无统计学意义）。Dato-DXd 组和化疗组的确认总缓解率 (ORR) 分别为 36%（95% CI，31-42）和 23%（95% CI，19-28），中位缓解持续时间 (DOR) 分别为 6.7 个月（95% CI，5.6-9.8）和 5.7 个月（95% CI，4.9-6.8）。
Datroway的安全性与该药物的已知安全性一致，未发现新的安全隐患。在Datroway组中，间质性肺病 (ILD) 发生率为 4.2%，大多数事件为低级别。
而有趣的是，TROPION-Breast01 是双主要终点设计，基于 PFS 和 OS。显然没有达到临床要求，无论是否考虑后续其它药物干扰。当然确实可能存在药物干扰，如Enhertu（DS-8201）以及Trodelvy，导致药效没有呈现出足够的优势。
Trodelvy是否能上市，如果置于现在的环境下，可能也是一个疑问，但是Trodelvy开发得早，那时候DS-8201还没有大开杀戒，拿下中低高乳腺癌适应症。
除此之外，2025年1月16日，FDA还有批准了sotorasib联合帕尼单抗（EGFR抗体）治疗KRAS G12C突变的结直肠癌。
而在几个月之前，刚批准了adagrasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变的结直肠癌。
而两者存在一定的临床差异，sotorasib 960 mg/panitumumab组的中位PFS为5.6个月（95% CI：4.2，6.3），SOC组为2个月（95% CI：1.9，3.9）（风险比0.48 [95% CI：0.3，0.78]，双侧p值0.005）。最终的OS分析未显示统计学显著性。sotorasib 960 mg/panitumumab组的ORR为26%（95% CI：15%，40%），SOC组为0（95% CI：0，7）。sotorasib 960 mg/panitumumab组的中位DOR为4.4个月（范围：1.9+，6+）。而OS未达到统计学意义。
相比之下，adagrasib联合西妥昔单抗数据更优，ORR为46%，PFS为6.9个月。非头对头数据，仅供参考。
我们尝试来理解FDA在后一项批准的原因，在一定程度上，是允许竞争的存在的，未必只喜欢FIC，也要考虑“垄断”问题，其它的交给市场，这大概是批准sotorasib联合帕尼单抗的原因。
在2014年的研究文章中，显示帕尼和西妥昔两者非列，在ORR，PFS，OS上没有统计学意义。
但话又说回来，为什么当年为什么没有让信达的PD1抗体上市，一个可能是上市的PD1/PDL1抗体确实已经有几款药物，当时大概有6款：1.Keytruda派姆单抗（pembrolizumab，Keytruda）2.Opdivo纳武单抗（Nivolumab，Opdivo）3.Tecentriq阿特珠单抗（atezolizumab，TECENTRIQ）4.Imfinzi德瓦鲁单抗（durvalumab，IMFINZI）5.Bavencio阿维鲁单抗（avelumab，BAVENCIO）6.Libtayo西米普利单抗（Cemiplimab，Libtayo）。国内药物低价策略可能影响美国巨头的定价策略，地缘政治在那时候已经开始显现，如今愈演愈烈。
以通常理解逻辑，Datroway上市的可能性很小，但FDA还是表现出了足够的“大度”。可见一个药物在美国的上市，其实有很大的讨论空间，如果确定在某些方面优效。而这个空间是不是会给中国人留，那是要打个大大的问号。
