国产GLP-1内卷的出口

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国产GLP-1内卷的出口

医药魔方

20小时前

在下一代长效GLP-1药物的开发上，国产替代还有较大的机会，包括恒瑞、华东在内的一众国内药企纷纷抢滩布局。...国产自主研发的GLP-1药物已经有资格与司美格鲁肽或替尔泊肽一较高下。

GLP-1药物的开发创造了太多超预期的故事。从降糖到减肥，再到降低心血管事件风险、治疗阻塞性睡眠呼吸暂停，也有希望解锁慢性肾病和心衰两大适应症，还有可能打开代谢相关脂肪性肝炎（MASH）和阿尔兹海默症（AD）的巨大市场。

GLP-1药物正凭借无可比拟的临床价值逐步登顶药物销售的巅峰。2023年，司美格鲁肽和替尔泊肽领衔多款GLP-1药物共同支撑起了一个超350亿美元的细分市场。这个市场的扩张还在继续。

GLP-1药物全球销售情况（来源：公司财报）

根据2024前三季度公司财报数据，司美格鲁肽大卖近206亿美元，是下一届药王的有力候选者；替尔泊肽虽然后发，但放量迅速，创收超110亿美元。这两大GLP-1药物在2024全年有望实现超420亿美元的销售收入，整个GLP-1药物市场规模或将突破480亿美元。高盛分析团队已经将2030年的全球减肥药物市场规模从1000亿美元上调至1300亿美元。

同全球市场一样，国内GLP-1药物市场也在高速增长。根据医药魔方PharmaBI数据库，仅医院终端（＞100张床位大医院）的GLP-1药物销售额在2023已经达到57亿元，在2022年同比翻倍的基础上继续大幅增长了67%。可以预见，这个增量市场将在未来继续释放潜力，留给后来者的开拓空间不小。

近年来国内GLP-1药物销售情况（院内）

备注：本数据代表100张以上床位大医院的放大数据；2024年销售额目前截至Q3数据

目前，国内共有10款GLP-1药物获批上市。这些药物大多数由跨国药企开发，既往国内药企自主研发的新药很少，仅有仁会生物的贝那鲁肽和翰森的聚乙二醇洛塞那肽在多年前上市。贝那鲁肽虽然已经获批了2型糖尿病和肥胖两项适应症，但每日3次的给药频率或使其在市场竞争中处于劣势。聚乙二醇洛塞那肽做到了每周一次的长效，但它聚焦于2型糖尿病适应症，且其氨基酸序列与人GLP-1的同源性仅为53%，而人源化程度较低可能会影响药物的免疫原性、安全性等。

国内GLP-1药物开发情况

显然易见，在下一代长效GLP-1药物的开发上，国产替代还有较大的机会，包括恒瑞、华东在内的一众国内药企纷纷抢滩布局。而今年，跑在赛道前沿的玩家有望迎来收获时刻，这也将开启新一轮GLP-1药物市场竞逐。

从GLP-1内卷中找到出口

像GLP-1这样的优质靶点向来可遇而不可求，阿斯利康、罗氏、辉瑞等制药巨头都为之“折腰”，国内药企也不例外，这也就难免造成赛道内卷。根据医药魔方数据库，国内药企开发的GLP-1药物管线已超200项，占据全球同靶点药物的半壁江山。有5款国内药企开发的GLP-1周制剂已蓄势待发，进入申报上市阶段。

已经有玩家从GLP-1的内卷中找到差异化的出口。从时间优势上看，银诺医药的依苏帕格鲁肽α似乎已跑出领先身位，该药物于2023年9月申报上市，预计将于2025年上半年获批，有望成为我国首个自主知识产权的人源、超长效GLP-1药物。

在赛道竞逐中，速度固然是一重优势，但更为关键的制胜因素还在于产品本身的特性。目前很多国内已上市或申报上市的GLP-1产品属于动物源性GLP-1药物，它们与人体天然的GLP-1存在差异，可能会导致免疫原性的风险。另有一项Meta研究^[1]分析了不同GLP-1药物治疗60,080例2型糖尿病患者的心血管风险和死亡率，结果显示，人源性GLP-1药物司美格鲁肽（同源性94%）、利拉鲁肽（97%）、度拉糖肽（90%）的心血管保护作用要强于动物源性的艾塞那肽（53%）和利司那肽（50%）。

人源化与长效化是目前GLP-1药物开发的趋势，能够提早洞察到这两点并将这种理念融入到药物分子设计之中的玩家并不多，银诺医药是其中比较具有代表性的一家。它是全球第3家将人源、长效GLP-1药物开发推进上市的企业，从亚洲范围来讲，则是首家。

由于天然GLP-1在人体内的半衰期短，会被很快地降解，银诺医药的研发团队运用基因工程重组蛋白技术解决了这一难题。

依苏帕格鲁肽α的分子设计融合了多重创新，通过银诺医药的重组融合蛋白平台开发而成。与天然GLP-1肽相比，依苏帕格鲁肽α具有GLP-1双分子结构，以及独特的天然铰链连接和IgG2 Fc片段设计，这使得对GLP-1受体的亲和力更强，在体内被水解酶降解和肾脏滤过的速度更慢。因此，其表现出疗效强、作用持续时间长和良好的耐受性。此外，依苏帕格鲁肽α在人源化程度较高的哺乳动物细胞系中产生，这赋予了其强活性、低免疫原性的特性。

在长效化技术的推动下，周制剂虽然已成为主流，但并不是终点。依苏帕格鲁肽α拥有比同类长效GLP-1药物更长的半衰期，为204小时。根据公开资料，司美格鲁肽、度拉糖肽及替尔泊肽的平均半衰期分别为168、112和120小时。依苏帕格鲁肽α的长效作用可能使给药频率降低，这不仅使其具备了可每周1次给药的特质，还有实现每两周1次给药的潜力，并提高患者对长期疾病管理的依从性。

对于2型糖尿病这类需长期接受治疗的慢病患者，依从性与便捷性优势也将影响其治疗选择。2024年最新发布的国际和中国肥胖指南均强调应把肥胖视为一种慢性复发性疾病，需要进行分期及长期管理。依苏帕格鲁肽α的开发兼顾了这一方面，它给代谢病患者提供了十分简洁的给药方案，一步即可直达目标剂量完成自动注射。

总体来看，依苏帕格鲁肽α综合实力不错，前瞻性地瞄准了人源化、长效化、便捷性和依从性等多维度迭代趋势。

GLP-1药物的跨界实力

GLP-1药物之所以能够激起全球研发热潮，一个核心逻辑在于它覆盖的潜在适应症足够广泛，具有跨疾病领域的治疗潜力，背后对应的市场足够大。然而，对于任何一家药企而言，可投入的研发资源都是有限的，这就要求企业在产品的适应症布局上进行明确的优先级规划，找到最适合自身定位与发展的开拓路径。

2型糖尿病向来是GLP-1药物的必争之地。依苏帕格鲁肽α也将首发适应症瞄准于此，其降糖效果极强又快，单药治疗4周的HbA1c降幅即达1.1%左右，24周降幅达2.2%^[2]。其中，对于基线HbA1c<8.5%的患者，依苏帕格鲁肽α单药治疗24周HbA1c达标率为81.5%。更值得一提的是，依苏帕格鲁肽α带来的降糖获益还相当持久，对于新发2型糖尿病患者，停药后3个月糖尿病缓解率达到60%。

国产自主研发的GLP-1药物已经有资格与司美格鲁肽或替尔泊肽一较高下。在SUSTAIN 1-7系列研究中，司美格鲁肽可使HbA1c降低约1.4%-1.8%；在SURPASS 1-6系列研究中，替尔泊肽（5mg、10mg和15mg）使HbA1c的降幅约在1.7%-2.4%之间。

除了单药治疗方案，GLP-1药物与二甲双胍的联合用药也是一个值得探索的方向。依苏帕格鲁肽α已率先公布24周联用的III期结果，该组合实现了1.8%的HbA1c降幅。安全性方面，依苏帕格鲁肽α副作用相对较低，较少恶心呕吐，临床适用性较高。

在降糖之外，依苏帕格鲁肽α已展现其跨界潜力，实现远超血糖控制的多维获益。两项III期研究显示，经过依苏帕格鲁肽α治疗，患者的心血管代谢风险相关各项指标得到改善，比如收缩压较基线下降4.09 mmHg，血脂水平亦下降，代谢综合达标率可达到31.4%^[2]。这意味着，依苏帕格鲁肽α具有多病共治潜力，有望解锁更多的适应症。

事实上，布局GLP-1药物的企业几乎都想打开糖尿病之外的更大市场，尤其是司美格鲁肽和替尔泊肽切入减肥市场后创造了相当可观的销售增量，令诸多药企心向往之。但知易行难，未来能否打入更大的市场占据一席之地，还是取决于GLP-1药物在实践中的竞争力如何。

依苏帕格鲁肽α正在一步步证明自身的减重潜力。在非糖尿病人群中，一项研究显示使用依苏帕格鲁肽α治疗4周可减重4kg，体重降幅达6.2%，71%受试者体重降幅≥5%。2024年3月，银诺医药已启动依苏帕格鲁肽α减重的II期临床研究，并于7月初完成所有患者入组，预计明年初会有相关数据披露。

不错的减重表现背后，依苏帕格鲁肽α有科学的作用机制作为支持，这也是银诺医药进行减重适应症布局的坚实依据。一方面，它通过激活GLP-1受体发挥作用，其减少食物摄入，从而减少能量摄入。该机制与GLP-1减缓胃排空和增强饱腹感的作用一致。此外还通过上调腹股沟白色脂肪组织（WAT，体脂的一种）中的解偶联蛋白1 (Ucp1）而增加能量消耗。另一方面，依苏帕格鲁肽α还有食欲抑制作用。此外，依苏帕格鲁肽α的临床前研究表明，其减重效果与白色脂肪组织（WAT）及肝脏脂肪的显著减少有关，而肌肉量并没有流失。

在后续其他适应症的开发上，银诺医药选择了MASH。这是一种危及生命的疾病，可能导致肝脏瘢痕、肝硬化甚至肝癌。然而，针对MASH的有效治疗手段尚匮乏，FDA仅在2024年批准了首款新药resmetirom，定价达4.74万美元/年，令国内患者可望而不可即。

国内实力派玩家的加入，有望更好地满足MASH领域的未满足需求。2023年4月，依苏帕格鲁肽α已获FDA批准开展IIa期MASH临床试验。临床前研究显示，依苏帕格鲁肽α可明显改善肝脏脂肪变性和减少炎症的作用。

不止GLP-1的深耕布局

从布局效率、产品特性到疗效表现，再到适应症拓展潜力，依苏帕格鲁肽α展现的综合竞争力背后，也体现着其布局者的深厚功力。

银诺医药创始人王庆华博士兼具科学家的专业素养和国际化视野，他曾任多伦多大学终身教授及加拿大班廷百斯特糖尿病研究中心资深研究员，胰岛素的最初发现诞生于该研究中心。早在2000年初，王庆华教授带领团队在全球率先发现GLP-1的分子生物学机制。

在王庆华教授的掌舵下，诸多创新成果不断涌现。除依苏帕格鲁肽α之外，银诺医药还有5款临床前候选药物，剑指AD、MASH、肥胖和糖尿病等代谢性疾病。这种深耕布局无疑更能将银诺医药的创新潜能进一步释放。

其中，AD创新疗法YN014已处于IND准备阶段，该药物可以保护神经元细胞的同时减少β-淀粉样蛋白（Aβ）、磷酸化tau蛋白及与AD发病相关的蛋白的产生和释放，并且抑制引起大脑炎症的小胶质细胞的活性。银诺医药为YN014制定了中美双报的临床策略，从一开始就坚定走国际化道路。

从量变到质变的过程中，银诺医药已形成自身独特的新质生产力，并获得了业界的认可。2024年9月，银诺医药还荣登由中国医药工业信息中心主办的“2024年中国医药新锐创新力量”榜单。

结语

国内GLP-1赛道发展到现阶段，竞争的内涵早已不是单纯地拼速度，企业需要在长效化、便捷性、依从性和可及性等多方面做出优势，才有可能从内卷中脱颖而出。至于谁能成为赢家，答案或许早已写下。

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[1] Naveed Sattar, Matthew M Y Lee, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials[J]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Oct;9(10):653-662.

[2] Xiang Yan , Jianhua Ma, et al. Efficacy and safety of visepegenatide, a long-acting weekly GLP-1 receptor agonist as monotherapy in type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet Reg Health West Pac. 2024 Jun 7:47:101101.

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