但由于时间较短，在与礼来三靶点的比较中还处于难分胜负的状态，根据礼来三靶点二期临床的曲线来看，在12周的时间段，12mg组的减重百分比也在12-13%左右。
12月20日，诺和诺德公布新一代减重药物CagriSema三期临床试验REDEFINE-1研究的主要结果，该研究历经68周、涉及3417名患者、患者基线体重为106.9公斤，每周接受CagriSema皮下注射患者显示体重减轻22.7%（基于试验产品估算）或20.4%（基于治疗政策估算）。
CagriSema是司美格鲁肽与长效Amylin（胰淀素）类似物Cagrilintide组成的一款复方药物，基于诺和诺德司美格鲁肽在糖尿病和减重领域的成功，被公司和市场投资者视为司美格鲁肽高一个代际的产品。REDEFINE-1研究结果一经公布，诺和诺德当日盘前最高跌幅一度达到28%，最终收报85美元美股，收跌17.83%，单日市值蒸发超过821亿美元。从数据本身来看，CagriSema的68周减重减轻效果是不错的，与已上市的替尔泊肽相当（72周治疗方案估算为22.5%或20.9%），但架不住市场预期太高。对于CagriSema的减重疗效，公司原本期望幅度大约25%，这样可以在绝对值上一举胜过替尔泊肽。如今CagriSema在减重效果上与替尔泊肽相当，并且该药物在整体临床和商业化进度上慢了半拍（市场预测CagriSema在2025年上市，而替尔泊肽已经商业化），那么其价值或许大打折扣。诺和诺德历经这一波折，或将使得全球减重药物市场竞争天平倾斜。一方面，双靶点的替尔泊肽并不是礼来卷减重幅度的“最强武器”，三靶点GLP-1药物Retatrutide在二期临床研究中，只用了48周就使受试者体重平均降低24.2%。另一方面，诺和诺德是MNC中最大的重仓Amylin（胰淀素）靶点的选手，不仅布局了CagriSema这样的皮下复方制剂，而且还布局了口服GLP-1和Amylin的双靶点药物Amycretin（临床一期）；除了重仓Amylin靶点之外，另一个重仓的就是CB1激动剂，可惜管线进度较为早期。CagriSema机制的吸引力在于，众所周知司美格鲁肽可以增加胰岛素分泌，而Amylin和胰岛素一样被胰岛β细胞分泌，两者组合可以协同作用，通过控制餐后血糖水平、增加饱腹感等机制增强减肥的幅度和持续时间，以及Amylin拥有更好的透过血脑屏障特性以及对肌肉更小的负面影响。当然，在二期临床研究中CagriSema也表现出了很惊艳的疗效，第32周接受CagriSema治疗的患者体重减轻了15.6%，而司美格鲁肽组患者只减轻了5.1%；并且在不良反应发生率上，低于卡格列肽或司美格鲁肽单药治疗，这项数据十分惊艳。令人疑惑的是，在一片形势大好的背景下，导致CagriSema疗效不及预期的原因到底是什么？答案可能是安全性问题。在CagriSema的REDEFINE-1研究中，有投资者观察到接受CagriSema最高剂量治疗的患者比例只有57.3%，而替尔泊肽的SURMOUNT-1研究和司美格鲁肽的STEP-1研究这一项数据分别为84.9%、89.6%。REDEFINE-1研究中较低的最高剂量接受患者比例可能影响了整体疗效，这也与该研究设计允许灵活的剂量有关（可能有助于更好的绝对胃肠道不良事件百分比，患者可以选择低剂量降低副作用，而不是选择高剂量获得更佳的疗效）。尽管在二期临床研究中CagriSema总体不良反应发生率低于卡格列肽或司美格鲁肽单药，但CagriSema的胃肠道不良事件发生率几乎是单独用药的2倍，CagriSema组为58%，而司美格鲁肽和卡格列肽单药分别为32%、33%。诺和诺德计划在明年进行CagriSema的一项剂量灵活性较低的临床，不过患者对于CagriSema所展现的耐受性不佳也让投资者不太看好这一计划临床的疗效。除了最新公布的这项研究结果，诺和诺德的CagriSema还有多项对比礼来替尔泊肽的临床研究（肥胖症、糖尿病两项适应症）。当然，CagriSema要和替尔泊肽比拼的也不仅仅是减重幅度，明年REDEFINE-1研究还有“瘦肌肉质量的保存”等数据披露，以验证CagriSema能否实现让患者更健康的减重。如果说CagriSema作为诺和诺德继司美格鲁肽后下一个迭代武器，其还可以忍受在和礼来竞争中稍落下风的话，那么在减重口服药物的竞争中，诺和诺德基本上是“退无可退”。诺和诺德的后手，真正降维打击的药物是Amycretin。Amycretin是一款兼具GLP-1受体与Amylin受体双重作用的长效联合激动剂，其有望成为BIC的减重口服药物。在《最强GLP-1狠踩油门》中我们介绍了口服版本Amycretin的一期临床数据，在平均基线89kg的16名患者中，该药实现了12周13.1%的减重。但由于时间较短，在与礼来三靶点的比较中还处于难分胜负的状态，根据礼来三靶点二期临床的曲线来看，在12周的时间段，12mg组的减重百分比也在12-13%左右。
（图片来源：诺和诺德官网PPT）不难看出，Amycretin无论实在减重速度和短期减重幅度上都表现出了“Best in class”的潜力，后续更大样本量数据令人期待。从口服减重药物的维度审视，竞争格局非常拥挤，尽管辉瑞、礼来当初走在了最前面，可惜辉瑞的分子因安全性问题屡屡遭遇挫折，而礼来进入三期临床的Orforglipron在2023 ADA大会最新二期数据显示：治疗组在36周时体重较基线降低比例为7.1%~12.4%（经安慰剂调整），虽然疗效不错，但减重幅度显然无法媲美注射剂型药物。
目前已经大量MNC入局口服减重药物赛道，除了上述提到的诺和诺德、礼来和辉瑞，还有罗氏、阿斯利康、默沙东等，同时国内Biotech也因此受益囊获了大额BD，包括诚益生物、翰森制药等。纵览众多MNC已经展现早期临床数据的小分子GLP-1管线，非头对头比较中可能只有罗氏的口服药物CT-996有潜力等效或更好疗效于Amycretin，CT-996的一期临床显示：4周内使得肥胖患者平均减重6.1%（经安慰剂调整）。小分子口服药物的依从性优势和生产层面的便利，是目前多肽药物又或者是口服肽药物无法比拟的，若能够扫清CagriSema存在的安全性问题，并且在后续临床上保持高治疗、快速的减重，那么有望成为现有GLP-1注射药物的“终局挑战者”。国内做小分子GLP-1药物管线研发的Biotech，其实仍有不小的机会。目前全球尚未有小分子口服GLP-1药物上市，而最临近商业化的礼来Orforglipron减重效果不够强劲，而诺和诺德Amycretin、罗氏CT-996处于临床早期，疗效数据惊艳但大样本安全性数据缺乏，后来者有很大的布局空间，从默沙东以“1.12亿美元+19亿美元里程碑付款+分成”引进翰森制药的一款临床前小分子GLP-1药物的交易就可见一斑。另外从更早的交易看，阿斯利康引进诚益生物小分子GLP-1药物ECC5004以“1.85亿美元首付款+18.25亿美元里程碑+分成”的对价，彼时该药物处于临床一期；横向对比默沙东与翰森的交易，可以发现小分子GLP-1的整体交易溢价是在往上走的。国内小分子GLP-1竞争同样拥挤，不过大部分是围绕辉瑞 Danuglipron和礼来Orforglipron进行Fast follow，执行这类策略的分子比较难获得MNC或大药企的青睐。预测一下，国内有望突围的小分子GLP-1大致有两类：1）一是类似诚益生物ECC5004这样剂量窗口宽、疗效潜力足的单靶激动剂（一期临床显示：4周患者体重与基线相比降低5.8%，非头对头接近罗氏的CT-996）；2）二是处于临床前或后面进入临床设计新颖/解决前者问题的单/双靶激动剂，翰森制药的HS-10535可能属于这一类路线，同时可以参照诺和诺德Amycretin的双靶向可能也是该药疗效惊艳的因素之一。另外，进度快且已经公布二期临床的小分子GLP-1药物中，硕迪生物GSBR-1290公布了2a期顶线数据，患者在第12周平均减重超过6.2%，数据公布后公司当日大涨54.21%，市场反馈正面。随着更多MNC的入局和更多GLP-1迭代管线数据的读出，市场对于后来的GLP-1管线数据标准将快速提升，这是必然的趋势，而后面能够获得大额BD的管线，必然是“人中龙凤”且价格惊人。结语：诺和诺德CagriSema在三期研究上的不及预期，或许将导致未来GLP-1注射剂药物的竞争天平倒向对手礼来。但最残酷而激烈的小分子口服GLP-1药物的竞争，或许才刚刚开始。
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