2024年12月5日，首个 靶向HER2×HER3的双特异性抗体（Zenocutuzumab）获得FDA批准上市，用于治疗NGR1+的肺癌和胰腺癌，今天我们一起来学学HER3靶点!
HER3(ERBB3, Erb-b2 receptor tyrosine kinase 3)，LCCS2，属于ErbB/HER受体酪氨酸激酶（RTK）家族，在几种类型的肿瘤中均表达。
1、HER3结构和功能
HER3 结构和功能：HER3 由一个细胞外区域（ECD）、一个跨膜区域和一个细胞内区域（激酶域，KD，以及C末端尾部）组成。ECD区域进一步分为四个部分：在紧密构象中，域II和域IV连接在一起以防止二聚化。当HER3配体（NRG1或NRG2）结合到域I和域III时，ECD区域会发生构象变化，暴露出适合与其他RTK进行异源二聚化的二聚化臂。当异源二聚体激活时，激酶域形成二聚体，通过变构激活对方，从而激活信号传导途径。HER3-HER2是EGFR家族中最活跃的异源二聚体，而EGFR和HER4主要形成同源二聚体。
针对HER3配体NRG可能是阻断这一受体的方法之一。例如，7E3是一种针对NRG1 IgG样结构域的抗体，它能够阻断胰腺癌模型中依赖NRG1的生长。
2、靶向HER3药物在临床开发中显示出临床疗效的癌症
口腔鳞状细胞癌、乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌等
3、HER3信号通路
HER3 的C末端尾部含有14个磷酸酪氨酸残基，其中6个与PI3K p85调节亚基上的SH2结构域结合。SH2-磷酸酪氨酸相互作用将PI3K拉近至细胞膜，在那里p110 PI3K亚基可以将PIP2转化为PIP，激活PI3K/Akt信号传导途径，该途径负责细胞存活。HER3是这条途径的直接激活因子，其在ECD和KD域的特殊性阻止了PI3K的过早激活。HER3可以通过与其他RTK异源二聚化激活其他信号传导途径，如MEK/MAPK、PLCγ/PKC、Jak/Stat和Src激酶，这些途径在细胞生长、增殖和存活中起着至关重要的作用。
4、HER3在正常组织的表达
5、HER3在肿瘤组织的表达
6、ErbB3基因突变
ErbB3基因在乳腺癌中的突变：乳腺癌中最常见的HER3基因突变被突出显示。E928G、V104L、G284R和T355I是错义突变类型。E928G位于酪氨酸激酶域，而V104L、G284R和T355I位于细胞外配体结合域。
7、Anti-HER3治疗
包括ADC、双抗等
8、抗HER3的双特异性抗体正在临床开发中
9、靶向HER3的ADC正在临床开发中
10、乳腺癌的抗Her3疗法和试验
11、HER3抗体-药物偶联物在乳腺癌中的临床研究
小结
HER3 靶向治疗的临床前及临床研究已充分证实了其癌症治疗潜力，今年12 月 5 日，Merus 公司开发的Bizengri（Zenocutuzumab)获FDA 批准上市，用于治疗神经调节蛋白 1 融合 (NRG1+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 NRG1+ 胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者。此外，Patritumab deruxtecan的积极结果也正在为新的治疗方向铺平道路，新免疫调节技术的发展正在为新的治疗方法奠定基础。
原文来源：
1:Papa F, Grinda T, Rassy E, et al. Long road towards effective HER3 targeting in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2024;129:102786. doi:10.1016/j.ctrv.2024.102786.
2:Gandullo-Sánchez L, Ocaña A, Pandiella A. HER3 in cancer: from the bench to the bedside. J Exp Clin Cancer Res. 2022;41(1):310. Published 2022 Oct 21. doi:10.1186/s13046-022-02515-x.
3:https://www.proteinatlas.org/ENSG00000065361-ERBB3/cancer.
2024年12月5日，首个 靶向HER2×HER3的双特异性抗体（Zenocutuzumab）获得FDA批准上市，用于治疗NGR1+的肺癌和胰腺癌，今天我们一起来学学HER3靶点!
HER3(ERBB3, Erb-b2 receptor tyrosine kinase 3)，LCCS2，属于ErbB/HER受体酪氨酸激酶（RTK）家族，在几种类型的肿瘤中均表达。
1、HER3结构和功能
HER3 结构和功能：HER3 由一个细胞外区域（ECD）、一个跨膜区域和一个细胞内区域（激酶域，KD，以及C末端尾部）组成。ECD区域进一步分为四个部分：在紧密构象中，域II和域IV连接在一起以防止二聚化。当HER3配体（NRG1或NRG2）结合到域I和域III时，ECD区域会发生构象变化，暴露出适合与其他RTK进行异源二聚化的二聚化臂。当异源二聚体激活时，激酶域形成二聚体，通过变构激活对方，从而激活信号传导途径。HER3-HER2是EGFR家族中最活跃的异源二聚体，而EGFR和HER4主要形成同源二聚体。
针对HER3配体NRG可能是阻断这一受体的方法之一。例如，7E3是一种针对NRG1 IgG样结构域的抗体，它能够阻断胰腺癌模型中依赖NRG1的生长。
2、靶向HER3药物在临床开发中显示出临床疗效的癌症
口腔鳞状细胞癌、乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌等
3、HER3信号通路
HER3 的C末端尾部含有14个磷酸酪氨酸残基，其中6个与PI3K p85调节亚基上的SH2结构域结合。SH2-磷酸酪氨酸相互作用将PI3K拉近至细胞膜，在那里p110 PI3K亚基可以将PIP2转化为PIP，激活PI3K/Akt信号传导途径，该途径负责细胞存活。HER3是这条途径的直接激活因子，其在ECD和KD域的特殊性阻止了PI3K的过早激活。HER3可以通过与其他RTK异源二聚化激活其他信号传导途径，如MEK/MAPK、PLCγ/PKC、Jak/Stat和Src激酶，这些途径在细胞生长、增殖和存活中起着至关重要的作用。
4、HER3在正常组织的表达
5、HER3在肿瘤组织的表达
6、ErbB3基因突变
ErbB3基因在乳腺癌中的突变：乳腺癌中最常见的HER3基因突变被突出显示。E928G、V104L、G284R和T355I是错义突变类型。E928G位于酪氨酸激酶域，而V104L、G284R和T355I位于细胞外配体结合域。
7、Anti-HER3治疗
包括ADC、双抗等
8、抗HER3的双特异性抗体正在临床开发中
9、靶向HER3的ADC正在临床开发中
10、乳腺癌的抗Her3疗法和试验
11、HER3抗体-药物偶联物在乳腺癌中的临床研究
小结
HER3 靶向治疗的临床前及临床研究已充分证实了其癌症治疗潜力，今年12 月 5 日，Merus 公司开发的Bizengri（Zenocutuzumab)获FDA 批准上市，用于治疗神经调节蛋白 1 融合 (NRG1+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 NRG1+ 胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者。此外，Patritumab deruxtecan的积极结果也正在为新的治疗方向铺平道路，新免疫调节技术的发展正在为新的治疗方法奠定基础。
原文来源：
1:Papa F, Grinda T, Rassy E, et al. Long road towards effective HER3 targeting in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2024;129:102786. doi:10.1016/j.ctrv.2024.102786.
2:Gandullo-Sánchez L, Ocaña A, Pandiella A. HER3 in cancer: from the bench to the bedside. J Exp Clin Cancer Res. 2022;41(1):310. Published 2022 Oct 21. doi:10.1186/s13046-022-02515-x.
3:https://www.proteinatlas.org/ENSG00000065361-ERBB3/cancer.
