尽管多家big pharma多少也有重磅产品,但说到CNS领域内最为响亮的玩家,无疑当属来自丹麦的灵北制药(Lundbeck)。这家公司的产品也是国内外众多企业纷纷仿制的对象。
2023年,灵北制药销售额199亿丹麦克朗(汇率基本等同于人民币),按固定汇率计算,同比增长8%。预计2024年销售额增长将保持7%-10%,但实际情况可能更好。就2024年前三季度而言,灵北的收入达到近165亿丹麦克朗,按固定汇率计算同比增长13%。
其中74%收入来自于四大战略品牌,包括Rexulti布瑞哌唑、Brintellix/Trintellix伏硫西汀、Abilify LAI
franchise阿立哌唑长效注射剂系列,以及新产品治疗偏头痛的抗CGRP单抗Vyepti(eptinezumab),前三季度收入达到同比增长21%,尤其是最为重要的美国市场表现强劲;此外,还有老产品Cipralex/Lexapro艾司西酞普兰贡献10%收入,其最大市场是中国,不过全球市场由于受到仿制药全面冲击,已经难以实现增长,目前只能勉维持;至于其他成熟产品已经处于衰败状态,不再单列了。
接下来重点介绍下上述四大战略品牌产品。
首当其冲的便是Rexulti布瑞哌唑。
2024年前三季度为灵北贡献收入38.06亿丹麦克朗,占总体收入的23%,同比增长16%。美国是最大市场,且需求保持增长,其他主要市场包括巴西和加拿大。
布瑞哌唑由日本大冢原研,后由大冢和灵北联合开发,为第三代抗精神病药物,是血清素受体5-HT1A和多巴胺受体D2和D3的部分激动剂,同时还是血清素受体5-HT2A和5-HT2B,以及肾上腺素受体α-1和α-2的部分拮抗剂。布瑞哌唑对这些受体均表现出高亲和力。
2015年,布瑞哌唑率先被美国FDA批准作为重度抑郁辅助疗法,以及治疗精神分裂症。2023年5月又被美国FDA批准用于治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越症状(AADAD)。即便阿尔茨海默病药物研发红红火火,但目前只能延缓疾病进展;因此,缓解相关症状,改善生活质量显得尤为重要。
激越是阿尔茨海默病痴呆患者的典型症状之一,约半数阿尔茨海默病患者会出现激越症状。布瑞哌唑获批用于这一病症也是打开了一个巨大市场,自从2023年4月在美国获批以来,该适应症的处方量增长361%,而同时期其他适应症的处方量增长只有15%。
此外,美国FDA在2024年4月还受理了布瑞哌唑联合舍曲林治疗PTSD(创伤后应激障碍)的上市申请,这又是一个大适应症。
面对这样一个大品种,显然是难逃仿制药公司的目标,包括中国药企。2024年6月,布瑞哌唑片在国内获批用于精神分裂症。令人瞠目结舌的事情是,就在获批进口短短不到半年时间里,已经有多达20家提交仿制药上市申请,甚至包括多家申请口崩片和口溶膜等新剂型的上市申请。
出现这样的情况,有三点原因。
一是说明这绝对是一个好产品,而且是非常好的仿制对象,化合物专利即将于2026年到期,国内企业早早就盯上这块肥肉。只待原研批准,就立马提交上市申请,只需BE研究即可,无需3期临床,节约时间和费用;二是国内仿制药是多么内卷,前期都做好了充分工作,立项调研已经没有信息差,全部研发生产工作全部踩准时间点,对于好品种,开展各项工作毫不含糊;三是从侧面反映了对中国市场似乎有点力不从心,虽然灵北也将中国视为关键市场,但在美国FDA批准9年之久才来到中国,可谓姗姗来迟。如此一来,布瑞哌唑在国内的仿制药审评周期与化合物专利到期时间基本吻合,留给原研产品的市场窗口期或许只有短短两年时间,就将直面仿制药竞争。
第二款产品Brintellix/Trintellix伏硫西汀。
这是由灵北原研,又与另一家日本药企武田合作开发的抗抑郁药,能增强中枢神经系统内神经递质5-羟色胺的作用,而5-羟色胺与焦虑情绪调节相关,提高该神经递质水平有助于缓解焦虑症状。
2024年前三季度销售额35.76亿丹麦克朗,同比增长14%,均略逊色于布瑞哌唑。贡献主要来自美国、西班牙、意大利和日本。
这款产品于2017年在中国批准进口,2022年10月化合物专利到期。不过从2021年起就先后有10余家仿制药批准上市。但其晶型的专利保护期还将持续至2027年。有国内企业已经发起了专利无效的挑战,有部分晶型挑战成功,可以绕开原研专利;而其余产品仍在灵北的专利期内。总体而言,原研在国内市场自由发挥的时间并不长。
第三个产品阿立哌唑,可以说是药品生命周期管理的典型案例,从多种口服剂型,到如今的注射剂甚至是长效注射剂,花样繁多,不仅是通过剂型改良延长生命周期,也确实在解决临床应用的难点,提高患者依从性。
尤其在原先阿立哌唑一个月长效注射剂Abilify Maintena® 400mg的基础上,大规格Abilify Asimtufii和Abilify Maintena® 960 mg也在2023年4月和2024年3月分别被FDA和EMA批准,用于双相I型障碍和精神分裂症的维持治疗,为系列产品注入新的活力,专利期将延续到2033年。2024年前三季度,阿立哌唑长效注射剂系列销售额26.18亿丹麦克朗,同比增长10%。
以上三个品种都是小分子药物,也在不同程度上面临着仿制药的挑战。
第四个战略品种是Vyepti,一款预防偏头痛的CGRP单抗eptinezumab,是首个全长兔源单抗药物,也是灵北的第一个单抗产品。2020年2月被美国FDA批准。
2024年前三季度销售额21.16亿丹麦克朗,同比增长76%,即将追上身前的阿立哌唑长效注射剂系列。相比其他战略产品的专利情况,Vyepti的专利期还有13年之久。
或许是深刻体会到中国仿制药的实力,加上Vyepti是灵北实践扩展适应症的战略举措的重要产物之一,灵北通过各种方式加快Vyepti进入中国的步伐。
2023年已经通过医疗试点在海南瑞金医院批准使用,紧接着在2024年又在大湾区推广。与此同时,针对亚洲人群的关键临床SUNRISE也在稳步推进中,预计在2025年底在中日韩提交上市申请。
尽管现有的Vyepti只需每年静脉给药4次30min,但还是远不能满足临床需求。研究表明40%到70%的偏头痛患者无法从靶向CGRP药物得到充分获益。鉴于此,灵北还在研究不同的信号通路和作用机制,并得到抗PACAP药物Lu AG09222,正处于2b期临床试验(PROCEED)评估皮下给药疗效。计划2026年启动3期临床试验,预计在2029年获批。同时也在研究CGRP-PACAP联用,双管齐下预防偏头痛。
显然,灵北制药重点研究偏头痛的神经学机制及相关药物,已经超出了原先专注的CNS四大方向,包括抑郁、精神分裂、阿尔茨海默病以及帕金森病。这样的转变,其实源于灵北的适应症战略扩展。
如今的灵北已经不局限于传统的4大方向,下定决心开始全面发力,更加注重研究生物学本质,包括1)神经元回路和神经元生物学;2)蛋白质聚集、折叠和清除机制;3)神经肽信号;以及,4)神经系统炎症和神经免疫学,从而将适应症领域扩展到其他神经精神疾病。
之所以做出这样的战略布局,源于灵北观察到神经学已经处于科学突破的前沿,从技术、医学到药政监管的进步,无一不在推动新疗法创新。新的药物分子形式(new drug modalities)正在增加治疗机会,新的生物标记物(new biomarkers)正在创造早期诊疗的机会,而监管革新也在加速神经类药物的批准进程,在欧美已经位列前三。
除了前面提到的偏头痛系列管线之外,灵北扩展研发的适应症领域还有多种。
近期一则大新闻是灵北制药在2024年10月宣布以26亿美元收购Longboard,从而获得完成2期临床试验的高度选择性5HT2c激动剂bexicaserin,此前被FDA授予突破性疗法资格。
即便现在已经有多款抗癫痫药物,但是仍然有25%到40%癫痫患者有耐药性癫痫发作。在美国,发育性癫痫性脑病(Developmental
and epileptic encephalopathies,DDE)患者有22万人,其中有药可治的4种疾病覆盖12万患者,而无药可治的则还有10万人。2期临床试验显示,bexicaserin对多种DEE都表现出治疗潜力。
2024年第四季度,bexicaserin启动3期临床试验,计划在2028年第四季度上市。灵北预测销售峰值为15到20亿美元。
针对帕金森,公司还在研发一款创新性口服前药Lu AF28996,其活性代谢产物对多巴胺D1和D2受体具有激动特性,激活直接和间接通路。PK性质不同于左旋多巴和其他短效多巴胺激动剂,代谢产物来回转化,类似储库达到药物持续暴露的效果,从而可以保持长时间“开”的状态。
另一种疾病是和帕金森类似的多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA),这是一种成年期发病、散发性的神经系统变性疾病,临床表现为帕金森病样症状、自主神经功能紊乱,患者人群26000人。
丹麦公司Lundbeck Inc和Genmab AS合作开发了一款靶向α-突触核蛋白C端的人源化单克隆IgG1抗体Amlenetug(Lu AF82422),获得了EMA的孤儿药资格。2期临床试验显示临床进展延缓27%。
公司计划在2025年第一季度启动3期临床试验计划,预计2029年获批上市,销售峰值15到30亿美元。
此外,灵北还有两款早期临床资产,包括Lu AG13909是抗ACTH单抗用于神经激素功能失调,包括先天性肾上腺皮质增生症(CAH)和库欣病(CD);以及,Lu AG22515是CD40L阻断剂,目前正在进行针对甲状腺眼病的概念验证研究。
上述这么多品种,又有多少会被仿制呢?灵北唯有不断超越自我,才成就了CNS领域的王者地位。
其实,灵北也不是全部都是自己独立完成的。相反,现有的研发管线有70%来自外部,通过战略收购补充内部创新,利用外部资源将先进技术、生物学发现和候选药物整合起来从而建立起成功的研发管线。
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尽管多家big pharma多少也有重磅产品,但说到CNS领域内最为响亮的玩家,无疑当属来自丹麦的灵北制药(Lundbeck)。这家公司的产品也是国内外众多企业纷纷仿制的对象。
2023年,灵北制药销售额199亿丹麦克朗(汇率基本等同于人民币),按固定汇率计算,同比增长8%。预计2024年销售额增长将保持7%-10%,但实际情况可能更好。就2024年前三季度而言,灵北的收入达到近165亿丹麦克朗,按固定汇率计算同比增长13%。
其中74%收入来自于四大战略品牌,包括Rexulti布瑞哌唑、Brintellix/Trintellix伏硫西汀、Abilify LAI
franchise阿立哌唑长效注射剂系列,以及新产品治疗偏头痛的抗CGRP单抗Vyepti(eptinezumab),前三季度收入达到同比增长21%,尤其是最为重要的美国市场表现强劲;此外,还有老产品Cipralex/Lexapro艾司西酞普兰贡献10%收入,其最大市场是中国,不过全球市场由于受到仿制药全面冲击,已经难以实现增长,目前只能勉维持;至于其他成熟产品已经处于衰败状态,不再单列了。
接下来重点介绍下上述四大战略品牌产品。
首当其冲的便是Rexulti布瑞哌唑。
2024年前三季度为灵北贡献收入38.06亿丹麦克朗,占总体收入的23%,同比增长16%。美国是最大市场,且需求保持增长,其他主要市场包括巴西和加拿大。
布瑞哌唑由日本大冢原研,后由大冢和灵北联合开发,为第三代抗精神病药物,是血清素受体5-HT1A和多巴胺受体D2和D3的部分激动剂,同时还是血清素受体5-HT2A和5-HT2B,以及肾上腺素受体α-1和α-2的部分拮抗剂。布瑞哌唑对这些受体均表现出高亲和力。
2015年,布瑞哌唑率先被美国FDA批准作为重度抑郁辅助疗法,以及治疗精神分裂症。2023年5月又被美国FDA批准用于治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越症状(AADAD)。即便阿尔茨海默病药物研发红红火火,但目前只能延缓疾病进展;因此,缓解相关症状,改善生活质量显得尤为重要。
激越是阿尔茨海默病痴呆患者的典型症状之一,约半数阿尔茨海默病患者会出现激越症状。布瑞哌唑获批用于这一病症也是打开了一个巨大市场,自从2023年4月在美国获批以来,该适应症的处方量增长361%,而同时期其他适应症的处方量增长只有15%。
此外,美国FDA在2024年4月还受理了布瑞哌唑联合舍曲林治疗PTSD(创伤后应激障碍)的上市申请,这又是一个大适应症。
面对这样一个大品种,显然是难逃仿制药公司的目标,包括中国药企。2024年6月,布瑞哌唑片在国内获批用于精神分裂症。令人瞠目结舌的事情是,就在获批进口短短不到半年时间里,已经有多达20家提交仿制药上市申请,甚至包括多家申请口崩片和口溶膜等新剂型的上市申请。
出现这样的情况,有三点原因。
一是说明这绝对是一个好产品,而且是非常好的仿制对象,化合物专利即将于2026年到期,国内企业早早就盯上这块肥肉。只待原研批准,就立马提交上市申请,只需BE研究即可,无需3期临床,节约时间和费用;二是国内仿制药是多么内卷,前期都做好了充分工作,立项调研已经没有信息差,全部研发生产工作全部踩准时间点,对于好品种,开展各项工作毫不含糊;三是从侧面反映了对中国市场似乎有点力不从心,虽然灵北也将中国视为关键市场,但在美国FDA批准9年之久才来到中国,可谓姗姗来迟。如此一来,布瑞哌唑在国内的仿制药审评周期与化合物专利到期时间基本吻合,留给原研产品的市场窗口期或许只有短短两年时间,就将直面仿制药竞争。
第二款产品Brintellix/Trintellix伏硫西汀。
这是由灵北原研,又与另一家日本药企武田合作开发的抗抑郁药,能增强中枢神经系统内神经递质5-羟色胺的作用,而5-羟色胺与焦虑情绪调节相关,提高该神经递质水平有助于缓解焦虑症状。
2024年前三季度销售额35.76亿丹麦克朗,同比增长14%,均略逊色于布瑞哌唑。贡献主要来自美国、西班牙、意大利和日本。
这款产品于2017年在中国批准进口,2022年10月化合物专利到期。不过从2021年起就先后有10余家仿制药批准上市。但其晶型的专利保护期还将持续至2027年。有国内企业已经发起了专利无效的挑战,有部分晶型挑战成功,可以绕开原研专利;而其余产品仍在灵北的专利期内。总体而言,原研在国内市场自由发挥的时间并不长。
第三个产品阿立哌唑,可以说是药品生命周期管理的典型案例,从多种口服剂型,到如今的注射剂甚至是长效注射剂,花样繁多,不仅是通过剂型改良延长生命周期,也确实在解决临床应用的难点,提高患者依从性。
尤其在原先阿立哌唑一个月长效注射剂Abilify Maintena® 400mg的基础上,大规格Abilify Asimtufii和Abilify Maintena® 960 mg也在2023年4月和2024年3月分别被FDA和EMA批准,用于双相I型障碍和精神分裂症的维持治疗,为系列产品注入新的活力,专利期将延续到2033年。2024年前三季度,阿立哌唑长效注射剂系列销售额26.18亿丹麦克朗,同比增长10%。
以上三个品种都是小分子药物,也在不同程度上面临着仿制药的挑战。
第四个战略品种是Vyepti,一款预防偏头痛的CGRP单抗eptinezumab,是首个全长兔源单抗药物,也是灵北的第一个单抗产品。2020年2月被美国FDA批准。
2024年前三季度销售额21.16亿丹麦克朗,同比增长76%,即将追上身前的阿立哌唑长效注射剂系列。相比其他战略产品的专利情况,Vyepti的专利期还有13年之久。
或许是深刻体会到中国仿制药的实力,加上Vyepti是灵北实践扩展适应症的战略举措的重要产物之一,灵北通过各种方式加快Vyepti进入中国的步伐。
2023年已经通过医疗试点在海南瑞金医院批准使用,紧接着在2024年又在大湾区推广。与此同时,针对亚洲人群的关键临床SUNRISE也在稳步推进中,预计在2025年底在中日韩提交上市申请。
尽管现有的Vyepti只需每年静脉给药4次30min,但还是远不能满足临床需求。研究表明40%到70%的偏头痛患者无法从靶向CGRP药物得到充分获益。鉴于此,灵北还在研究不同的信号通路和作用机制,并得到抗PACAP药物Lu AG09222,正处于2b期临床试验(PROCEED)评估皮下给药疗效。计划2026年启动3期临床试验,预计在2029年获批。同时也在研究CGRP-PACAP联用,双管齐下预防偏头痛。
显然,灵北制药重点研究偏头痛的神经学机制及相关药物,已经超出了原先专注的CNS四大方向,包括抑郁、精神分裂、阿尔茨海默病以及帕金森病。这样的转变,其实源于灵北的适应症战略扩展。
如今的灵北已经不局限于传统的4大方向,下定决心开始全面发力,更加注重研究生物学本质,包括1)神经元回路和神经元生物学;2)蛋白质聚集、折叠和清除机制;3)神经肽信号;以及,4)神经系统炎症和神经免疫学,从而将适应症领域扩展到其他神经精神疾病。
之所以做出这样的战略布局,源于灵北观察到神经学已经处于科学突破的前沿,从技术、医学到药政监管的进步,无一不在推动新疗法创新。新的药物分子形式(new drug modalities)正在增加治疗机会,新的生物标记物(new biomarkers)正在创造早期诊疗的机会,而监管革新也在加速神经类药物的批准进程,在欧美已经位列前三。
除了前面提到的偏头痛系列管线之外,灵北扩展研发的适应症领域还有多种。
近期一则大新闻是灵北制药在2024年10月宣布以26亿美元收购Longboard,从而获得完成2期临床试验的高度选择性5HT2c激动剂bexicaserin,此前被FDA授予突破性疗法资格。
即便现在已经有多款抗癫痫药物,但是仍然有25%到40%癫痫患者有耐药性癫痫发作。在美国,发育性癫痫性脑病(Developmental
and epileptic encephalopathies,DDE)患者有22万人,其中有药可治的4种疾病覆盖12万患者,而无药可治的则还有10万人。2期临床试验显示,bexicaserin对多种DEE都表现出治疗潜力。
2024年第四季度,bexicaserin启动3期临床试验,计划在2028年第四季度上市。灵北预测销售峰值为15到20亿美元。
针对帕金森,公司还在研发一款创新性口服前药Lu AF28996,其活性代谢产物对多巴胺D1和D2受体具有激动特性,激活直接和间接通路。PK性质不同于左旋多巴和其他短效多巴胺激动剂,代谢产物来回转化,类似储库达到药物持续暴露的效果,从而可以保持长时间“开”的状态。
另一种疾病是和帕金森类似的多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA),这是一种成年期发病、散发性的神经系统变性疾病,临床表现为帕金森病样症状、自主神经功能紊乱,患者人群26000人。
丹麦公司Lundbeck Inc和Genmab AS合作开发了一款靶向α-突触核蛋白C端的人源化单克隆IgG1抗体Amlenetug(Lu AF82422),获得了EMA的孤儿药资格。2期临床试验显示临床进展延缓27%。
公司计划在2025年第一季度启动3期临床试验计划,预计2029年获批上市,销售峰值15到30亿美元。
此外,灵北还有两款早期临床资产,包括Lu AG13909是抗ACTH单抗用于神经激素功能失调,包括先天性肾上腺皮质增生症(CAH)和库欣病(CD);以及,Lu AG22515是CD40L阻断剂,目前正在进行针对甲状腺眼病的概念验证研究。
上述这么多品种,又有多少会被仿制呢?灵北唯有不断超越自我,才成就了CNS领域的王者地位。
其实,灵北也不是全部都是自己独立完成的。相反,现有的研发管线有70%来自外部,通过战略收购补充内部创新,利用外部资源将先进技术、生物学发现和候选药物整合起来从而建立起成功的研发管线。
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