近来大热的双抗分子们，初步的数据验证即将到来。
2024 ASH（美国血液学会）的年度会议放出了摘要，国内众多Biotech分子纷纷亮相，如康诺亚宣布Newco交易的第二天就在ASH摘要中公布了其相关管线CM336初期的临床数据，另外齐鲁制药，正大天晴，岸迈生物等在研双抗的数据也纷纷在摘要中公布。
最近的血液瘤双抗BD中，以TCE方式的双抗为主，安进的血液瘤TCE双抗已经上市近十年，强生、罗氏的针对血液瘤的双抗也都已上市。在目前TCE双抗血液瘤领域的日趋内卷形式下，拥有差异化机制或差异化靶点的双抗分子显然是难得的，假若CD47方向的双抗有了初步数据验证，会不会产生潜在大额BD机会？
答案显然是大概率的。
01
RRMM管线数据对比
康诺亚的双抗CM336是BCMA×CD3双抗，披露的是针对复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的数据，岸迈生物的EMB-06和CM336在靶点和适应症相同，齐鲁制药的双抗靶向GPRC5D×CD3，披露的同样是针对RRMM的数据，维立志博与其靶点和适应症相同，宜明昂科的IMM0306是CD47×CD20的融合蛋白，针对适应症是CD20＋的BHL（B细胞霍奇金淋巴瘤）。
数据对比方面，康诺亚的CM336是数据首秀。前面低剂量组爬坡过程可以跳过，直接看40mg以上剂量递增的组，根据官网公布的摘要，患者基线上，受试者的既往接受治疗中位线数为4（2-15），中位随访时间8.0 个月时，cORR为60.9%（14/23）。其中 80 mg和160 mg剂量组(n=8)，ORR为100%。
岸迈生物的摘要数据目前还没检索到，从之前公布的初步数据来看，与康诺亚对比应该是不同的。它评估了从0.2mg开始爬坡到200mg的所有患者的疗效。患者基线上，中位线数为3，在31名反应可评估患者中，ORR为 29% (9/31)。在接受剂量≥120mg 治疗的5名可评估患者中，ORR为100% (1 CR、2 VGPR、2 PR)，目前要等最新披露的确认ORR。
齐鲁制药的双抗QLS32015同样是数据首秀。患者基线上，中位线数为3（1-8）。目前评估了8名患者的疗效，根据IMWG（国际骨髓瘤工作组）标准评估的ORR为75.0% (6/8)，5 名 (62.5%) 患者被评估为部分缓解 (PR)，该药的剂量较小，剂量为2-800μg/kg，如果以60kg的体重来算，大概是0.12mg到48mg，而且PR的患者为6μg/kg和18μg/kg，算下来为0.36mg与1.08mg的总体剂量，与康诺亚和岸迈生物的剂量相差较大。
此外，副作用上，11例(100%) 患者均报告了治疗相关不良事件 (TRAE)，且均为≥3 级，最常见的CRS。
维立志博目前虽然获得了孤儿药认定，但数据也还没有公开披露，根据华创医药团队梳理的ASH数据，其疗效CBR（ORR＋SD）达到50%。
在RRMM适应症上，情况大致如此，从数据上可以看到，BCMA为主靶点的双抗仍然是最稳健的开发策略，且有已经上市的药物作为参考，剂量爬的稍高，ORR可以看到非常可预期的提升。而GPRC5D目前还偏早期，血液瘤深耕多年的罗氏在该靶点上开发的双抗Forimtamig目前也只能看到I期数据。
但目前可以预见的是，在血液性疾病这一领域，目前TCE双抗有非常明显的红海趋势，在这种情况下，一个方向是继续垂直深耕，向三抗推进，例如恩沐生物的三抗靶向CD3/CD19/CD20靶点，后两者都是血液瘤的经典靶点。
另一条路，则是CD3之外的第二靶点。这一方向上，目前宜明昂科CD47类型的融合蛋白是独一份的。
02
血液瘤的差异化竞争者
宜明昂科在血液瘤上的耕耘可以说是异类，它的总体战略是先用CD47单靶点在这个领域里试水，单药与联用化疗同时推进，然后再推进垂直于血液瘤领域的双抗，在CD47单靶点的融合蛋白的基础上向上加结构，从而可以靶向针对血液性疾病的双靶点。
靶向CD47的大分子药物最重要的当然是针对红细胞的副作用，究竟会不会引起溶血？在不会有这个最底层的问题解决的基础上，才能在它基础上谈疗效。康方和宜明昂科各自CD47药物的方向不同，康方的解决方案是做成单抗，然后改造抗体的张角，让它尽可能结合更少的红细胞。宜明昂科的方向则是直接只保留抗体IgG1的Fc段，在Fc段上面加上了CD47结合结构域，因此说它是一个融合蛋白，而不是抗体。从机制上来说，它解决溶血效应的是更加彻底的。
在针对单靶点的IMM01基础上，宜明昂科进化出了针对CD47×CD20双靶点的融合蛋白——IMM0306。11月18日，IMM0306更新了联用来那度胺Ib/IIa期临床试验惰性淋巴瘤（FL和MZL）疗效数据。（FL为滤泡淋巴瘤，MZL为边缘型淋巴瘤）。
（图源：宜明昂科官网）
25例疗效可评估的R/R FL患者中，ORR和CR（完全缓解率）分别达到了84.0%和40.0%；此外，2例疗效可评估的R/R MZL患者ORR直接是100%。
除此之外，该双靶点融合蛋白也在做目前大多数TCE双抗都在做的事情：向自免领域拓展适应症。如岸迈生物的EMB-06在天疱疮上拓展类似，目前IMM0306正在SLE适应症上开展临床试验，往B细胞靶向疗法上发展，是SLE该适应症的趋势之一。虽然现在众多TCE双抗在这方向有所动作，但目前并没有任何一家TCE双抗做出了临床数据。
IMM0306在该适应症上呈现非常领先的趋势：在今年十月，已经完成了该适应症临床Ib期试验的首例患者给药。
IMM0306不管怎么看，都是血液性疾病（或者说和B细胞有关疾病）中，除了TCE双抗之外最具看点的差异化双抗之一，具备横跨自免、血液瘤两大疾病领域的巨大潜力。
03
BD预期
目前来说，BD仍然是biotech确定性最高的管线“落地”方式之一，收回成本并盈利的预期远比商业化销售更加稳定，并且对自身企业估值的拉升也是迅速的。
从八月以来，众多针对血液瘤领域的双抗/三抗大多以NewCo的形式完成了BD。
BD金额上，康诺亚和岸迈生物的双抗靶点相同，最后总的里程碑付款是非常接近的，都在6.3亿美元左右。岸迈生物首付款多出4400万美元，主要是临床I期数据更加成熟的首付款溢价。维立志博在双抗的基础上加了一个CD19靶点，这个双抗最后总的付款额是6.14亿美元＋股权，主要原因可以推测为该分子还处于临床前的早期阶段，BD的总金额可能是进行了一定折价的，对比恩沐生物的三抗直首付款就达到了3亿美元，后期还有5.5亿美元的里程碑付款。而BD金额最高的，是同润生物的CD3×CD19双抗，首付款就达到了7亿美元，后期里程碑付款达到了6亿美元。恩沐和同润的BD溢价也与交易的对手方有关，恩沐的对手方是GSK，同润的对手方是默沙东，都是MNC，出手更为阔绰。
其实对比血液瘤TCE双抗的BD来看，BD的影响因素是可以对比较为清晰的，首先是是否有临床I期的初步数据，这个确定性对首付款会较为重要。此外，首付款也与交易对手方密切相关，对手是MNC的话，会有很高的“MNC”首付款溢价——本身相比海外biotech拥有丰富的多的现金储备。而里程碑付款和首付款的总和，可能会直接体现该管线的潜在总价值。
拆完行业BD趋势，再说公司：宜明昂科已经针对PD-L1×VEGF双抗——IMM2510完成了一次BD，但首付款并不高，只有5000万美元，今天宜明昂科宣布配股增发，募资2.34亿港元。
但以现在宜明昂科开的适应症领域来看，还远远不够。现在的它的靶点潜力和目前的研发底蕴来看，完全可以有高得多的天花板。
CD47靶点本来在实体瘤领域大有可为，康方开的联用加单药管线总共有16条，实体瘤领域和AK112等双抗进行联用，已经在挑战癌王胰腺癌。而宜明昂科的IMM01在实体瘤领域与替雷利珠单抗联用的试验目前还在临床I期，明明有着不比康方弱的安全性，却推进速度较慢，这种情况下，宜明昂科选择了再融资这条路。既可以拓展IMM01，也有助于该双抗后续的海外再BD或者被收购。
结合宜明昂科今日的配售和加速临床的决心，公司的做大额BD的动力充足，同时据上述BD拆解分析，宜明昂科IMM0306目前的数据BD给MNC的可能性较大。并且，宜明昂科IMM0306的靶点具有相当的差异化，若能把它的数条双抗管线再往前推进一个milestone，增强管线的确定性，那么可达成的BD总金额或许会突破过往TCE双抗的天花板。
市场热度，TCE双抗已经展现了国外药企的需求。企业方面，宜明昂科在如今这样的寒冬下选择再融资，并且仍然获得了投资者的青睐，展现了其自身继续推进临床的决心。血液瘤/自免双抗BD，或许会有新的天花板出现，期待后续宜明昂科后续管线适应症拓展和运作。
结语：市场投资者对BD交易的预期，主要可以从两个维度出发，一个是海外药企的热门需求和长线规划，其次是国内Biotech能否有匹配、潜力和进度靠前的管线。虽然CD47在过去“伤”了不少大药企的心，但随着全新机制的双开出现，以及宜明昂科的CD47单抗安全性打底，相信更大样本量疗效或安全性数据的出现，将加速公司IMM0306的授权。
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最近的血液瘤双抗BD中，以TCE方式的双抗为主，安进的血液瘤TCE双抗已经上市近十年，强生、罗氏的针对血液瘤的双抗也都已上市。在目前TCE双抗血液瘤领域的日趋内卷形式下，拥有差异化机制或差异化靶点的双抗分子显然是难得的，假若CD47方向的双抗有了初步数据验证，会不会产生潜在大额BD机会？
答案显然是大概率的。
01
RRMM管线数据对比
康诺亚的双抗CM336是BCMA×CD3双抗，披露的是针对复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的数据，岸迈生物的EMB-06和CM336在靶点和适应症相同，齐鲁制药的双抗靶向GPRC5D×CD3，披露的同样是针对RRMM的数据，维立志博与其靶点和适应症相同，宜明昂科的IMM0306是CD47×CD20的融合蛋白，针对适应症是CD20＋的BHL（B细胞霍奇金淋巴瘤）。
数据对比方面，康诺亚的CM336是数据首秀。前面低剂量组爬坡过程可以跳过，直接看40mg以上剂量递增的组，根据官网公布的摘要，患者基线上，受试者的既往接受治疗中位线数为4（2-15），中位随访时间8.0 个月时，cORR为60.9%（14/23）。其中 80 mg和160 mg剂量组(n=8)，ORR为100%。
岸迈生物的摘要数据目前还没检索到，从之前公布的初步数据来看，与康诺亚对比应该是不同的。它评估了从0.2mg开始爬坡到200mg的所有患者的疗效。患者基线上，中位线数为3，在31名反应可评估患者中，ORR为 29% (9/31)。在接受剂量≥120mg 治疗的5名可评估患者中，ORR为100% (1 CR、2 VGPR、2 PR)，目前要等最新披露的确认ORR。
齐鲁制药的双抗QLS32015同样是数据首秀。患者基线上，中位线数为3（1-8）。目前评估了8名患者的疗效，根据IMWG（国际骨髓瘤工作组）标准评估的ORR为75.0% (6/8)，5 名 (62.5%) 患者被评估为部分缓解 (PR)，该药的剂量较小，剂量为2-800μg/kg，如果以60kg的体重来算，大概是0.12mg到48mg，而且PR的患者为6μg/kg和18μg/kg，算下来为0.36mg与1.08mg的总体剂量，与康诺亚和岸迈生物的剂量相差较大。
此外，副作用上，11例(100%) 患者均报告了治疗相关不良事件 (TRAE)，且均为≥3 级，最常见的CRS。
维立志博目前虽然获得了孤儿药认定，但数据也还没有公开披露，根据华创医药团队梳理的ASH数据，其疗效CBR（ORR＋SD）达到50%。
在RRMM适应症上，情况大致如此，从数据上可以看到，BCMA为主靶点的双抗仍然是最稳健的开发策略，且有已经上市的药物作为参考，剂量爬的稍高，ORR可以看到非常可预期的提升。而GPRC5D目前还偏早期，血液瘤深耕多年的罗氏在该靶点上开发的双抗Forimtamig目前也只能看到I期数据。
但目前可以预见的是，在血液性疾病这一领域，目前TCE双抗有非常明显的红海趋势，在这种情况下，一个方向是继续垂直深耕，向三抗推进，例如恩沐生物的三抗靶向CD3/CD19/CD20靶点，后两者都是血液瘤的经典靶点。
另一条路，则是CD3之外的第二靶点。这一方向上，目前宜明昂科CD47类型的融合蛋白是独一份的。
02
血液瘤的差异化竞争者
宜明昂科在血液瘤上的耕耘可以说是异类，它的总体战略是先用CD47单靶点在这个领域里试水，单药与联用化疗同时推进，然后再推进垂直于血液瘤领域的双抗，在CD47单靶点的融合蛋白的基础上向上加结构，从而可以靶向针对血液性疾病的双靶点。
靶向CD47的大分子药物最重要的当然是针对红细胞的副作用，究竟会不会引起溶血？在不会有这个最底层的问题解决的基础上，才能在它基础上谈疗效。康方和宜明昂科各自CD47药物的方向不同，康方的解决方案是做成单抗，然后改造抗体的张角，让它尽可能结合更少的红细胞。宜明昂科的方向则是直接只保留抗体IgG1的Fc段，在Fc段上面加上了CD47结合结构域，因此说它是一个融合蛋白，而不是抗体。从机制上来说，它解决溶血效应的是更加彻底的。
在针对单靶点的IMM01基础上，宜明昂科进化出了针对CD47×CD20双靶点的融合蛋白——IMM0306。11月18日，IMM0306更新了联用来那度胺Ib/IIa期临床试验惰性淋巴瘤（FL和MZL）疗效数据。（FL为滤泡淋巴瘤，MZL为边缘型淋巴瘤）。
（图源：宜明昂科官网）
25例疗效可评估的R/R FL患者中，ORR和CR（完全缓解率）分别达到了84.0%和40.0%；此外，2例疗效可评估的R/R MZL患者ORR直接是100%。
除此之外，该双靶点融合蛋白也在做目前大多数TCE双抗都在做的事情：向自免领域拓展适应症。如岸迈生物的EMB-06在天疱疮上拓展类似，目前IMM0306正在SLE适应症上开展临床试验，往B细胞靶向疗法上发展，是SLE该适应症的趋势之一。虽然现在众多TCE双抗在这方向有所动作，但目前并没有任何一家TCE双抗做出了临床数据。
IMM0306在该适应症上呈现非常领先的趋势：在今年十月，已经完成了该适应症临床Ib期试验的首例患者给药。
IMM0306不管怎么看，都是血液性疾病（或者说和B细胞有关疾病）中，除了TCE双抗之外最具看点的差异化双抗之一，具备横跨自免、血液瘤两大疾病领域的巨大潜力。
03
BD预期
目前来说，BD仍然是biotech确定性最高的管线“落地”方式之一，收回成本并盈利的预期远比商业化销售更加稳定，并且对自身企业估值的拉升也是迅速的。
从八月以来，众多针对血液瘤领域的双抗/三抗大多以NewCo的形式完成了BD。
BD金额上，康诺亚和岸迈生物的双抗靶点相同，最后总的里程碑付款是非常接近的，都在6.3亿美元左右。岸迈生物首付款多出4400万美元，主要是临床I期数据更加成熟的首付款溢价。维立志博在双抗的基础上加了一个CD19靶点，这个双抗最后总的付款额是6.14亿美元＋股权，主要原因可以推测为该分子还处于临床前的早期阶段，BD的总金额可能是进行了一定折价的，对比恩沐生物的三抗直首付款就达到了3亿美元，后期还有5.5亿美元的里程碑付款。而BD金额最高的，是同润生物的CD3×CD19双抗，首付款就达到了7亿美元，后期里程碑付款达到了6亿美元。恩沐和同润的BD溢价也与交易的对手方有关，恩沐的对手方是GSK，同润的对手方是默沙东，都是MNC，出手更为阔绰。
其实对比血液瘤TCE双抗的BD来看，BD的影响因素是可以对比较为清晰的，首先是是否有临床I期的初步数据，这个确定性对首付款会较为重要。此外，首付款也与交易对手方密切相关，对手是MNC的话，会有很高的“MNC”首付款溢价——本身相比海外biotech拥有丰富的多的现金储备。而里程碑付款和首付款的总和，可能会直接体现该管线的潜在总价值。
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但以现在宜明昂科开的适应症领域来看，还远远不够。现在的它的靶点潜力和目前的研发底蕴来看，完全可以有高得多的天花板。
CD47靶点本来在实体瘤领域大有可为，康方开的联用加单药管线总共有16条，实体瘤领域和AK112等双抗进行联用，已经在挑战癌王胰腺癌。而宜明昂科的IMM01在实体瘤领域与替雷利珠单抗联用的试验目前还在临床I期，明明有着不比康方弱的安全性，却推进速度较慢，这种情况下，宜明昂科选择了再融资这条路。既可以拓展IMM01，也有助于该双抗后续的海外再BD或者被收购。
结合宜明昂科今日的配售和加速临床的决心，公司的做大额BD的动力充足，同时据上述BD拆解分析，宜明昂科IMM0306目前的数据BD给MNC的可能性较大。并且，宜明昂科IMM0306的靶点具有相当的差异化，若能把它的数条双抗管线再往前推进一个milestone，增强管线的确定性，那么可达成的BD总金额或许会突破过往TCE双抗的天花板。
市场热度，TCE双抗已经展现了国外药企的需求。企业方面，宜明昂科在如今这样的寒冬下选择再融资，并且仍然获得了投资者的青睐，展现了其自身继续推进临床的决心。血液瘤/自免双抗BD，或许会有新的天花板出现，期待后续宜明昂科后续管线适应症拓展和运作。
结语：市场投资者对BD交易的预期，主要可以从两个维度出发，一个是海外药企的热门需求和长线规划，其次是国内Biotech能否有匹配、潜力和进度靠前的管线。虽然CD47在过去“伤”了不少大药企的心，但随着全新机制的双开出现，以及宜明昂科的CD47单抗安全性打底，相信更大样本量疗效或安全性数据的出现，将加速公司IMM0306的授权。
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