【CMTCHTV 医学前沿·临床经典】
导语：为何肥胖不仅威胁着我们的腰围，还悄悄侵蚀着心脏的健康?一项突破性研究揭示了肥胖如何通过激活特定的分子途径导致心脏功能障碍，为我们提供了治疗肥胖相关心脏病的新策略，阐明了肥胖心肌病的分子机制。
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肥胖心脏病理的新机制：PAK3激活SREBP1c加剧心肌脂毒性
随着全球肥胖症患病率的激增，肥胖已成为心血管疾病的重要危险因素。肥胖不仅增加了心脏的代谢负担，还会导致心肌细胞内脂质的过度积累，引发氧化应激和心脏功能障碍，最终可能导致心力衰竭。尽管肥胖与心脏疾病的关联已被广泛认识，但肥胖心肌病的具体分子机制仍不清楚，这限制了有效治疗策略的开发。在这一领域，研究者们面临着阐明肥胖如何通过分子机制影响心肌细胞的挑战，以及如何针对这些机制开发新的治疗手段。
既往研究表明，肥胖可导致心肌细胞内脂质代谢失衡，但具体的调控网络和关键分子尚未完全阐明。固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)是调节脂质代谢的关键转录因子，其在肥胖心肌病中的作用受到了一定关注，但SREBP1c如何被调控，以及它如何影响心肌细胞的脂质代谢和功能，仍是未知的。此外，尽管已知P21激活激酶3(PAK3)在多种细胞类型中发挥作用，其在心脏中的作用尚未被充分研究，特别是在肥胖相关的心脏疾病中。
2024年11月，美国糖尿病协会(ADA)官方期刊Diabetes发表了一项研究，题为“PAK3 Exacerbates Cardiac Lipotoxicity via SREBP1c in Obesity Cardiomyopathy”，探讨了PAK3在肥胖心肌病中的作用及其潜在机制，为理解肥胖如何影响心脏提供了新的视角，并揭示一种全新的潜在治疗靶点。研究团队观察到，在肥胖的人类和动物模型中，PAK3的表达增加，提示PAK3可能在肥胖心肌病的发病机制中扮演重要角色。通过进一步的实验，研究者们旨在阐明PAK3如何影响心肌细胞的脂质代谢，以及它如何通过分子途径影响心脏功能，为开发针对肥胖心肌病的新疗法提供重要的科学依据。
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机制探索研究阐明PAK3在肥胖心肌病中的作用
研究团队通过动物实验和细胞培养模型，深入探究了PAK3在肥胖心肌病中的角色。他们首先在肥胖人群中发现心肌组织PAK3的表达升高，并在小鼠模型中通过高脂饮食或脂肪酸刺激复制了这一现象。进一步的机制研究发现，PAK3通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和其下游的S6K1通路，促进SREBP1c的核表达，导致脂质基因表达异常、脂质堆积和氧化应激。研究中还使用了特异性的S6K1抑制剂PF-4708671和SREBP1c抑制剂betulin，发现这些药物能够减轻PAK3诱导的细胞内脂质超载和心脏功能障碍，为未来的药物治疗提供了科学依据。
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AK3-SREBP1c轴的激活导致心肌细胞内脂质堆积和功能障碍
AK3在肥胖心脏中的表达增加与心肌功能障碍相关
研究表明，在肥胖状态下，心脏的代谢平衡被打破，导致心肌细胞内脂质的过度积累，进而引发氧化应激和心脏功能障碍。研究人员发现，肥胖人群中心脏组织PAK3的表达升高，这一现象在高脂饮食诱导的小鼠模型中也得到了复制。通过超声心动图评估心脏功能，发现PAK3过表达的小鼠在高脂饮食下出现了明显的心脏收缩功能障碍，数据显示，分数缩短(FS%)和射血分数(EF%)的显著降低，其中FS%降低了约15%，EF%降低了约12%。此外，PAK3过表达还导致了舒张功能障碍，表现为等容舒张时间(IVRT)延长了约20%。血清乳酸脱氢酶水平的升高进一步表明了心脏组织的损伤，其水平比正常饮食组高出了约30%(图1、2)。
AK3通过激活SREBP1c加剧心肌细胞内脂质堆积
在心肌细胞水平上，PAK3的过表达导致了脂质代谢基因表达的改变，促进了脂肪酸的摄取和合成，同时抑制了脂肪酸的氧化。脂质组学分析显示，PAK3过表达的心脏中脂肪酸和有毒的二酰基甘油(DAGs)显著增加，其中DAGs增加了约2倍，这表明了脂质毒性的存在。此外，活性氧(ROS)的产生增加，抗氧化应答基因的表达降低，进一步证实了PAK3在心肌细胞中引起的氧化应激，ROS产生增加了约1.5倍，而抗氧化基因如SOD2的表达降低了约40%(图3)。
AK3激活mTORC1-S6K1通路促进SREBP1c核表达
研究进一步发现，PAK3通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mTORC1)和其下游的S6K1通路，促进了SREBP1c的核表达，从而加剧了心肌细胞的脂质堆积。使用S6K1的特异性抑制剂PF-4708671能够阻断PAK3诱导的SREBP1c核表达，减少脂质合成的关键基因表达，从而减轻脂质堆积和氧化应激。在PAK3过表达的心肌细胞中，PF-4708671处理后脂质堆积减少了约40%，细胞死亡减少了约30%。
抑制PAK3-SREBP1c通路可减轻肥胖诱导的心肌病
在临床转化方面，研究通过在PAK3过表达的小鼠模型中使用PF-4708671和betulin进行治疗，发现这些药物能够减轻心脏功能障碍，减少心肌细胞内的脂质含量，并降低氧化应激。通过PF-4708671治疗后，FS%和EF%分别提高了约10%，IVRT缩短了约15%，显示出心脏功能的明显改善。这些结果表明，通过抑制PAK3-S6K1-SREBP1c通路，可以有效减轻肥胖诱导的心肌病。
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总结
本研究深入探讨了PAK3在肥胖诱导的心肌病中的作用，揭示了其通过激活SREBP1c加剧心肌细胞内脂质堆积和氧化应激，进而导致心脏功能障碍的新机制。研究通过动物模型和细胞培养实验，发现PAK3的过表达不仅促进了心肌细胞内脂质的积累，还通过mTORC1-S6K1通路激活SREBP1c，从而影响了脂质代谢相关基因的表达。此外，研究还发现使用S6K1或SREBP1c的抑制剂能够减轻PAK3诱导的心肌细胞内脂质超载和心脏功能障碍，为肥胖心肌病的治疗提供了新的策略。这些发现不仅增进了我们对肥胖相关心脏病理机制的理解，也为开发新的治疗手段提供了科学依据。未来的研究需要进一步探索PAK3在不同人群中的作用，并评估靶向PAK3-SREBP1c通路的治疗效果，以期为肥胖心肌病患者提供更有效的治疗方案。
参考文献
CHEN X, RUIZ-VELASCO A, ZOU Z, et al. PAK3 exacerbates cardiac lipotoxicity via SREBP1c in obesity cardiomyopathy[J]. Diabetes, 2024, 73(11): 1805-1820. DOI: 10.2337/db24-0240.
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编辑：耳东
二审：且行
三审：清扬
排版：半夏
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导语：为何肥胖不仅威胁着我们的腰围，还悄悄侵蚀着心脏的健康?一项突破性研究揭示了肥胖如何通过激活特定的分子途径导致心脏功能障碍，为我们提供了治疗肥胖相关心脏病的新策略，阐明了肥胖心肌病的分子机制。
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肥胖心脏病理的新机制：PAK3激活SREBP1c加剧心肌脂毒性
随着全球肥胖症患病率的激增，肥胖已成为心血管疾病的重要危险因素。肥胖不仅增加了心脏的代谢负担，还会导致心肌细胞内脂质的过度积累，引发氧化应激和心脏功能障碍，最终可能导致心力衰竭。尽管肥胖与心脏疾病的关联已被广泛认识，但肥胖心肌病的具体分子机制仍不清楚，这限制了有效治疗策略的开发。在这一领域，研究者们面临着阐明肥胖如何通过分子机制影响心肌细胞的挑战，以及如何针对这些机制开发新的治疗手段。
既往研究表明，肥胖可导致心肌细胞内脂质代谢失衡，但具体的调控网络和关键分子尚未完全阐明。固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)是调节脂质代谢的关键转录因子，其在肥胖心肌病中的作用受到了一定关注，但SREBP1c如何被调控，以及它如何影响心肌细胞的脂质代谢和功能，仍是未知的。此外，尽管已知P21激活激酶3(PAK3)在多种细胞类型中发挥作用，其在心脏中的作用尚未被充分研究，特别是在肥胖相关的心脏疾病中。
2024年11月，美国糖尿病协会(ADA)官方期刊Diabetes发表了一项研究，题为“PAK3 Exacerbates Cardiac Lipotoxicity via SREBP1c in Obesity Cardiomyopathy”，探讨了PAK3在肥胖心肌病中的作用及其潜在机制，为理解肥胖如何影响心脏提供了新的视角，并揭示一种全新的潜在治疗靶点。研究团队观察到，在肥胖的人类和动物模型中，PAK3的表达增加，提示PAK3可能在肥胖心肌病的发病机制中扮演重要角色。通过进一步的实验，研究者们旨在阐明PAK3如何影响心肌细胞的脂质代谢，以及它如何通过分子途径影响心脏功能，为开发针对肥胖心肌病的新疗法提供重要的科学依据。
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机制探索研究阐明PAK3在肥胖心肌病中的作用
研究团队通过动物实验和细胞培养模型，深入探究了PAK3在肥胖心肌病中的角色。他们首先在肥胖人群中发现心肌组织PAK3的表达升高，并在小鼠模型中通过高脂饮食或脂肪酸刺激复制了这一现象。进一步的机制研究发现，PAK3通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和其下游的S6K1通路，促进SREBP1c的核表达，导致脂质基因表达异常、脂质堆积和氧化应激。研究中还使用了特异性的S6K1抑制剂PF-4708671和SREBP1c抑制剂betulin，发现这些药物能够减轻PAK3诱导的细胞内脂质超载和心脏功能障碍，为未来的药物治疗提供了科学依据。
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AK3-SREBP1c轴的激活导致心肌细胞内脂质堆积和功能障碍
AK3在肥胖心脏中的表达增加与心肌功能障碍相关
研究表明，在肥胖状态下，心脏的代谢平衡被打破，导致心肌细胞内脂质的过度积累，进而引发氧化应激和心脏功能障碍。研究人员发现，肥胖人群中心脏组织PAK3的表达升高，这一现象在高脂饮食诱导的小鼠模型中也得到了复制。通过超声心动图评估心脏功能，发现PAK3过表达的小鼠在高脂饮食下出现了明显的心脏收缩功能障碍，数据显示，分数缩短(FS%)和射血分数(EF%)的显著降低，其中FS%降低了约15%，EF%降低了约12%。此外，PAK3过表达还导致了舒张功能障碍，表现为等容舒张时间(IVRT)延长了约20%。血清乳酸脱氢酶水平的升高进一步表明了心脏组织的损伤，其水平比正常饮食组高出了约30%(图1、2)。
AK3通过激活SREBP1c加剧心肌细胞内脂质堆积
在心肌细胞水平上，PAK3的过表达导致了脂质代谢基因表达的改变，促进了脂肪酸的摄取和合成，同时抑制了脂肪酸的氧化。脂质组学分析显示，PAK3过表达的心脏中脂肪酸和有毒的二酰基甘油(DAGs)显著增加，其中DAGs增加了约2倍，这表明了脂质毒性的存在。此外，活性氧(ROS)的产生增加，抗氧化应答基因的表达降低，进一步证实了PAK3在心肌细胞中引起的氧化应激，ROS产生增加了约1.5倍，而抗氧化基因如SOD2的表达降低了约40%(图3)。
AK3激活mTORC1-S6K1通路促进SREBP1c核表达
研究进一步发现，PAK3通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mTORC1)和其下游的S6K1通路，促进了SREBP1c的核表达，从而加剧了心肌细胞的脂质堆积。使用S6K1的特异性抑制剂PF-4708671能够阻断PAK3诱导的SREBP1c核表达，减少脂质合成的关键基因表达，从而减轻脂质堆积和氧化应激。在PAK3过表达的心肌细胞中，PF-4708671处理后脂质堆积减少了约40%，细胞死亡减少了约30%。
抑制PAK3-SREBP1c通路可减轻肥胖诱导的心肌病
在临床转化方面，研究通过在PAK3过表达的小鼠模型中使用PF-4708671和betulin进行治疗，发现这些药物能够减轻心脏功能障碍，减少心肌细胞内的脂质含量，并降低氧化应激。通过PF-4708671治疗后，FS%和EF%分别提高了约10%，IVRT缩短了约15%，显示出心脏功能的明显改善。这些结果表明，通过抑制PAK3-S6K1-SREBP1c通路，可以有效减轻肥胖诱导的心肌病。
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总结
本研究深入探讨了PAK3在肥胖诱导的心肌病中的作用，揭示了其通过激活SREBP1c加剧心肌细胞内脂质堆积和氧化应激，进而导致心脏功能障碍的新机制。研究通过动物模型和细胞培养实验，发现PAK3的过表达不仅促进了心肌细胞内脂质的积累，还通过mTORC1-S6K1通路激活SREBP1c，从而影响了脂质代谢相关基因的表达。此外，研究还发现使用S6K1或SREBP1c的抑制剂能够减轻PAK3诱导的心肌细胞内脂质超载和心脏功能障碍，为肥胖心肌病的治疗提供了新的策略。这些发现不仅增进了我们对肥胖相关心脏病理机制的理解，也为开发新的治疗手段提供了科学依据。未来的研究需要进一步探索PAK3在不同人群中的作用，并评估靶向PAK3-SREBP1c通路的治疗效果，以期为肥胖心肌病患者提供更有效的治疗方案。
参考文献
CHEN X, RUIZ-VELASCO A, ZOU Z, et al. PAK3 exacerbates cardiac lipotoxicity via SREBP1c in obesity cardiomyopathy[J]. Diabetes, 2024, 73(11): 1805-1820. DOI: 10.2337/db24-0240.
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编辑：耳东
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三审：清扬
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