干细胞样CD4 T细胞“分化命运”：肿瘤免疫治疗效果的关键

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1周前

即使在存在Treg细胞的情况下，这种TH1细胞的分化也足以促进效应CD8T细胞的分化，增强肿瘤控制，并挽救对免疫疗法的响应。

【CMTCHTV 医学前沿·临床经典】

导语：该研究深入探讨了具有干细胞样特性的CD4T细胞如何控制对癌症的免疫反应，特别是在调节性T细胞(Treg)的抑制下，这些细胞如何影响肿瘤的进程和对免疫疗法的响应。

在2024年9月，Nature杂志发表了题为“Differentiation fate of a stem-like CD4 T cell controls immunity to cancer”的研究文章，旨在深入探索CD4 T细胞在肿瘤免疫反应中的作用，特别是在肿瘤微环境中，具有干细胞样特性的CD4 T细胞如何通过不同的分化命运来控制对癌症的免疫反应。研究团队通过一系列的实验设计和分析，试图解答如何通过调节这些CD4 T细胞的状态来增强机体对肿瘤的免疫监视和免疫疗法的响应，从而为癌症治疗提供新的策略和方法。

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研究背景

免疫治疗中，针对CD8 T细胞的疗法已经取得了显著的成效。而CD4 T细胞的作用则相对不那么明确。已有研究显示CD4 T细胞与免疫疗法的成功响应、过继T细胞治疗和疫苗策略密切相关，但它们如何促进抗肿瘤免疫或促进肿瘤进展的具体机制仍然不清楚。

既往研究表明，CD4 T细胞可以分化为多种亚群，包括TH1和TFH等，这些亚群在有效的肿瘤控制中起着至关重要的作用。然而，CD4 T细胞也可以表现为调节性T细胞(Treg)或功能障碍的表型，这些状态通常与疾病的进展相关。因此，理解激活的CD4 T细胞亚群如何增强抗肿瘤免疫或促进肿瘤进展的机制，对于开发新的癌症治疗策略至关重要。

该研究聚焦于肿瘤特异性CD4 T细胞的分化，旨在揭示这些细胞在抗肿瘤免疫反应中的功能性角色。研究团队特别关注了一群表达PD-1和TCF1的CD4 T细胞，这些细胞展现出干细胞样的特性，包括自我更新和分化为典型CD4效应细胞的能力。通过深入分析这些细胞在肿瘤引流淋巴结(TDLNs)中的行为，以及它们如何受到Treg细胞的调控，期望能够提供关于CD4 T细胞在肿瘤免疫中作用的新见解，并为癌症免疫疗法的开发提供新的策略。

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研究设计

研究通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析了人类肾脏肿瘤中PD-1+CD45RA- CD4 T细胞的异质性，发现了三个表达与抗原刺激和组织迁移相关基因的簇。研究团队进一步通过流式细胞术在125个肾癌、17个膀胱癌和6个前列腺癌肿瘤中分析了CD4 T细胞的浸润情况。此外，研究还包括了对小鼠模型的分析，以探讨CD4 T细胞的激活、分化动力学和功能性。研究中使用了TRAMPC1细胞系表达淋巴细胞性脉络膜炎(LCMV)糖蛋白(GP)来追踪肿瘤进展过程中抗原特异性CD4 T细胞的激活和分化。还通过共培养实验和细胞转移实验来测试PD-1+TCF1+lin- CD4 T细胞对GP抗原的响应。

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研究结果

研究结果表明，PD-1+TCF1+lin- CD4 T细胞在肿瘤引流淋巴结(TDLNs)中具有干细胞样特性，能够自我更新并分化为典型的CD4效应细胞。在Treg细胞的限制下，这些肿瘤特异性CD4 T细胞主要产生诱导性Treg(iTreg)细胞，限制了肿瘤对效应CD8 T细胞的反应。相比之下，在Treg细胞耗竭后，干细胞样CD4 T细胞分化为TH1细胞，并通过IFNγ的产生在TDLNs中诱导了TCF1+ CD8 T细胞的强效分化，被定义为“活跃”状态。值得注意的是，即使在Treg细胞存在的情况下，内源性干细胞样CD4 T细胞也积极产生TH1细胞，这对于恢复TDLN效应CD8 T细胞的分化、增强肿瘤控制和挽救对免疫疗法的响应是必需的。在肾癌患者中，TH1分化预测了成功的免疫疗法响应和改善的无进展生存期。

干细胞样CD4 T细胞的鉴定与特性(图1、图2)

研究首先通过单细胞RNA测序技术对人类肾癌肿瘤中的PD-1+CD45RA- CD4 T细胞进行了分析，鉴定出三个不同的细胞簇。其中，第三簇细胞高表达TCF7，不表达其他主要的谱系定义转录因子，显示出干细胞样特性。这些细胞在肿瘤和肿瘤引流淋巴结(TDLNs)中是PD-1+ CD4 T细胞库中的主要群体。进一步的实验表明，这些干细胞样CD4 T细胞在体外培养中展现出广泛的增殖和分化潜力，能够分化为TH1、Treg、TFH或EOMES细胞系，表明它们在人类肿瘤中具有干细胞样特性，并能作为其他分化效应CD4 T细胞的前体。

Treg细胞对干细胞样CD4 T细胞分化的抑制作用(图3)

研究中发现，在Treg细胞的存在下，干细胞样CD4 T细胞主要分化为iTreg细胞，限制了效应CD8 T细胞对肿瘤的反应。然而，在Treg细胞耗竭后，这些干细胞样CD4 T细胞分化为TH1细胞，并在TDLNs中诱导了TCF1+ CD8 T细胞的强效分化。这一发现揭示了Treg细胞在肿瘤微环境中对干细胞样CD4 T细胞分化的负向调控作用，以及通过调节Treg细胞数量可能促进有效的抗肿瘤免疫反应的潜力。

TH1细胞在肿瘤控制中的关键作用(图4)

通过在小鼠模型中过表达TBET，研究团队强制干细胞样CD4 T细胞分化为TH1细胞。结果显示，这种分化足以促进内源性干细胞样CD4 T细胞向TH1细胞的分化，并在TDLNs中增强效应CD8 T细胞的分化，从而提高肿瘤控制。此外，即使在存在Treg细胞的情况下，这种TH1细胞的分化也足以促进效应CD8 T细胞的分化，增强肿瘤控制，并挽救对免疫疗法的响应。

IFNγ在CD8 T细胞分化中的核心作用(图5)

研究进一步探讨了TH1细胞如何促进CD8 T细胞的分化。通过NicheNet分析预测IFNγ是TH1 CD4 T细胞诱导LN-stem CD8 T细胞效应分化的首要候选配体。实验结果表明，IFNγ信号在LN-stem CD8 T细胞中上调，且在IFNγ被系统性阻断后，效应CD8 T细胞的分化减少，肿瘤生长加速。此外，通过CRISPR-Cas9技术敲除IFNγ受体(IFNGR1)在P14 CD8 T细胞中，发现这些细胞在Treg细胞耗竭后无法有效分化为效应细胞，进一步证实了IFNγ在调控CD8 T细胞分化中的核心作用。

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总结讨论

本研究的结论强调了干细胞样CD4 T细胞在控制肿瘤免疫反应中的关键作用，以及它们在调节T细胞状态转换中的重要性。通过促进干细胞样CD4 T细胞向TH1细胞的分化，可以增强肿瘤特异性的效应CD8 T细胞反应，从而提高对免疫疗法的响应。这些发现不仅增进了我们对肿瘤微环境中CD4 T细胞功能的理解，而且为开发新的癌症免疫疗法提供了潜在的靶点。未来的研究需要进一步探索如何有效靶向和操纵这些干细胞样CD4 T细胞，以增强抗肿瘤免疫反应。

参考文献

CARDENAS M A, PROKHNEVSKA N, SOBIERAJSKA E, et al. Differentiation fate of a stem-like CD4 T cell controls immunity to cancer[J].Nature. [2024-10-23]. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08076-7. DOI:10.1038/s41586-024-08076-7.

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