▎药明康德内容团队编辑
罗氏（Roche）公司日前宣布其口服小分子疗法Itovebi（inavolisib）在临床3期试验INAVO120的积极结果发布于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该试验结果支持Itovebi在本月获美国FDA批准，与CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）和氟维司群（fulvestrant）联用，治疗肿瘤携带PIK3CA突变、内分泌治疗耐药、激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。分析显示，Itovebi联合疗法可显著降低患者发生疾病进展或死亡的风险达57%。INAVO120的数据也用于向包括欧洲药品管理局（EMA）在内的其他全球监管单位提交上市申请。
HR阳性乳腺癌是所有乳腺癌中最常见的类型，约占70%。HR阳性乳腺癌指的是那些表达雌激素受体（ER）或/和孕激素受体（PR）的乳腺癌，这些受体能够促进肿瘤生长。确诊为HR阳性转移性乳腺癌的患者通常面临疾病进展和治疗副作用的风险，因此需要额外的治疗选择。大约40%的HR阳性转移性乳腺癌患者肿瘤存在PIK3CA突变，这被认为是对标准内分泌治疗与CDK4/6抑制剂联合疗法产生耐药性的潜在机制。
INAVO120研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估与安慰剂加Ibrance和氟维司群相较，Itovebi联合Ibrance和氟维司群在治疗PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者在治疗期间或完成辅助内分泌治疗后12个月内出现疾病进展，且未接受过治疗转移肿瘤的系统性治疗。该研究纳入了325例患者，主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），定义为从随机分组到疾病进展或患者因任何原因死亡的时间。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率和临床受益率。
分析显示，Itovebi联合疗法患者的中位PFS达到15个月（95% CI：11.3-20.5），对照组中位PFS为7.3个月（95% CI：5.6-9.3），Itovebi将疾病进展或死亡风险降低57%（HR=0.43，95% CI：0.32-0.59，p<0.001）。值得一提的是，患者PFS获益在所有预定的亚组中都是一致的，包括疾病已扩散到三个或更多位置的患者。
▲Itovebi联合疗法改善患者的中位PFS（图片来源：参考资料[2]）
此外，有58.4%的Itovebi联合疗法组患者达成客观缓解，此数值在对照组仅为25.0%。总生存期数据在分析时尚不成熟，但已观察到Itovebi的积极趋势（分层HR=0.64，95% CI：0.43-0.97，p=0.03）。该试验将会持续分析患者OS的随访结果。
▲接受Itovebi联合疗法患者展现OS获益积极趋势（图片来源：参考资料[2]）
安全性方面，Itovebi联合疗法组与对照组的3级或4级中性粒细胞减少症的发生率分别为80.2%和78.4%；3级或4级高血糖的发生率分别为5.6%和0%；3级或4级口腔炎或黏膜炎症的发生率分别为5.6%和0%；3级或4级腹泻的发生率分别为3.7%和0%。未观察到3级或4级皮疹。Itovebi联合疗法组与对照组分别有6.8%与0.6%的患者因不良事件而停止使用任何试验药物。
▲接受Itovebi联合疗法患者达成较高的客观缓解率（图片来源：参考资料[2]）
罗氏目前正在三项3期临床研究（INAVO120、INAVO121、INAVO122）中评估Itovebi在不同药物组合方式下对携带PIK3CA突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗效果：
INAVO121：Itovebi与氟维司群联合使用，与alpelisib加氟维司群相比，用以治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的疗效与安全性，这些患者曾接受CDK4/6抑制剂和内分泌联合治疗。
INAVO122：Itovebi与Phesgo疗法（帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合皮下注射）联合，与医生选择的内分泌疗法与Phesgo联合相比，作为HER2阳性乳腺癌患者维持疗法的作用与安全性。
Itovebi是一种口服疗法，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。通过这种独特的双重作用机制，Itovebi可能为HR阳性/HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潜在改善的结局。它曾经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。
目前处于临床阶段的PI3K抑制剂包含由Celcuity开发的PI3K/mTOR抑制剂gedatolisib。该疗法在2022年7月获美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者，目前相关的临床3期试验正在进行中。Relay Therapeutics则在今年9月公布其在研疗法RLY-2608首个人体试验的积极中期数据。分析显示，此前接受过大量治疗，携带PIK3CA突变的HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者在接受RLY-2608（600 mg）联合fulvestrant治疗后，表现出具有临床意义的PFS改善。新闻稿指出，RLY-2608是首个针对PI3Kα，具有突变体和异构体（isoform）选择性的别构抑制剂。
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参考资料：
[1] New England Journal of Medicine publishes landmark phase III results
for Roche’s Itovebi, showing more than doubling of progression-free survival in
certain type of HR-positive advanced breast cancer. Retrieved October 31, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/31/2972258/0/en/New-England-Journal-of-Medicine-publishes-landmark-phase-III-results-for-Roche-s-Itovebi-showing-more-than-doubling-of-progression-free-survival-in-certain-type-of-HR-positive-adva.html
[2] Turner NC, Im SA, Saura C, Juric D, Loibl S, Kalinsky K, Schmid P,
Loi S, Sunpaweravong P, Musolino A, Li H, Zhang Q, Nowecki Z, Leung R,
Thanopoulou E, Shankar N, Lei G, Stout TJ, Hutchinson KE, Schutzman JL, Song C,
Jhaveri KL. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer.
N Engl J Med. 2024 Oct 31;391(17):1584-1596. doi: 10.1056/NEJMoa2404625. PMID:
39476340.
[3] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Inavolisib in
Combination With Phesgo Versus Placebo in Combination With Phesgo in
Participants With PIK3CA-Mutated HER2-Positive Locally Advanced or Metastatic
Breast Cancer. Retrieved October 31, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05894239
[4] Gedatolisib Plus Fulvestrant With or Without Palbociclib vs
Standard-of-Care for the Treatment of Patients With Advanced or Metastatic
HR+/HER2- Breast Cancer (VIKTORIA-1) (VIKTORIA-1). Retrieved October 31, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05501886?intr=gedatolisibaggFilters=phase:3rank=1
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罗氏（Roche）公司日前宣布其口服小分子疗法Itovebi（inavolisib）在临床3期试验INAVO120的积极结果发布于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该试验结果支持Itovebi在本月获美国FDA批准，与CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）和氟维司群（fulvestrant）联用，治疗肿瘤携带PIK3CA突变、内分泌治疗耐药、激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。分析显示，Itovebi联合疗法可显著降低患者发生疾病进展或死亡的风险达57%。INAVO120的数据也用于向包括欧洲药品管理局（EMA）在内的其他全球监管单位提交上市申请。
HR阳性乳腺癌是所有乳腺癌中最常见的类型，约占70%。HR阳性乳腺癌指的是那些表达雌激素受体（ER）或/和孕激素受体（PR）的乳腺癌，这些受体能够促进肿瘤生长。确诊为HR阳性转移性乳腺癌的患者通常面临疾病进展和治疗副作用的风险，因此需要额外的治疗选择。大约40%的HR阳性转移性乳腺癌患者肿瘤存在PIK3CA突变，这被认为是对标准内分泌治疗与CDK4/6抑制剂联合疗法产生耐药性的潜在机制。
INAVO120研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估与安慰剂加Ibrance和氟维司群相较，Itovebi联合Ibrance和氟维司群在治疗PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者在治疗期间或完成辅助内分泌治疗后12个月内出现疾病进展，且未接受过治疗转移肿瘤的系统性治疗。该研究纳入了325例患者，主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），定义为从随机分组到疾病进展或患者因任何原因死亡的时间。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率和临床受益率。
分析显示，Itovebi联合疗法患者的中位PFS达到15个月（95% CI：11.3-20.5），对照组中位PFS为7.3个月（95% CI：5.6-9.3），Itovebi将疾病进展或死亡风险降低57%（HR=0.43，95% CI：0.32-0.59，p<0.001）。值得一提的是，患者PFS获益在所有预定的亚组中都是一致的，包括疾病已扩散到三个或更多位置的患者。
▲Itovebi联合疗法改善患者的中位PFS（图片来源：参考资料[2]）
此外，有58.4%的Itovebi联合疗法组患者达成客观缓解，此数值在对照组仅为25.0%。总生存期数据在分析时尚不成熟，但已观察到Itovebi的积极趋势（分层HR=0.64，95% CI：0.43-0.97，p=0.03）。该试验将会持续分析患者OS的随访结果。
▲接受Itovebi联合疗法患者展现OS获益积极趋势（图片来源：参考资料[2]）
安全性方面，Itovebi联合疗法组与对照组的3级或4级中性粒细胞减少症的发生率分别为80.2%和78.4%；3级或4级高血糖的发生率分别为5.6%和0%；3级或4级口腔炎或黏膜炎症的发生率分别为5.6%和0%；3级或4级腹泻的发生率分别为3.7%和0%。未观察到3级或4级皮疹。Itovebi联合疗法组与对照组分别有6.8%与0.6%的患者因不良事件而停止使用任何试验药物。
▲接受Itovebi联合疗法患者达成较高的客观缓解率（图片来源：参考资料[2]）
罗氏目前正在三项3期临床研究（INAVO120、INAVO121、INAVO122）中评估Itovebi在不同药物组合方式下对携带PIK3CA突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗效果：
INAVO121：Itovebi与氟维司群联合使用，与alpelisib加氟维司群相比，用以治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的疗效与安全性，这些患者曾接受CDK4/6抑制剂和内分泌联合治疗。
INAVO122：Itovebi与Phesgo疗法（帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合皮下注射）联合，与医生选择的内分泌疗法与Phesgo联合相比，作为HER2阳性乳腺癌患者维持疗法的作用与安全性。
Itovebi是一种口服疗法，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。通过这种独特的双重作用机制，Itovebi可能为HR阳性/HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潜在改善的结局。它曾经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。
目前处于临床阶段的PI3K抑制剂包含由Celcuity开发的PI3K/mTOR抑制剂gedatolisib。该疗法在2022年7月获美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者，目前相关的临床3期试验正在进行中。Relay Therapeutics则在今年9月公布其在研疗法RLY-2608首个人体试验的积极中期数据。分析显示，此前接受过大量治疗，携带PIK3CA突变的HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者在接受RLY-2608（600 mg）联合fulvestrant治疗后，表现出具有临床意义的PFS改善。新闻稿指出，RLY-2608是首个针对PI3Kα，具有突变体和异构体（isoform）选择性的别构抑制剂。
▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
参考资料：
[1] New England Journal of Medicine publishes landmark phase III results
for Roche’s Itovebi, showing more than doubling of progression-free survival in
certain type of HR-positive advanced breast cancer. Retrieved October 31, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/31/2972258/0/en/New-England-Journal-of-Medicine-publishes-landmark-phase-III-results-for-Roche-s-Itovebi-showing-more-than-doubling-of-progression-free-survival-in-certain-type-of-HR-positive-adva.html
[2] Turner NC, Im SA, Saura C, Juric D, Loibl S, Kalinsky K, Schmid P,
Loi S, Sunpaweravong P, Musolino A, Li H, Zhang Q, Nowecki Z, Leung R,
Thanopoulou E, Shankar N, Lei G, Stout TJ, Hutchinson KE, Schutzman JL, Song C,
Jhaveri KL. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer.
N Engl J Med. 2024 Oct 31;391(17):1584-1596. doi: 10.1056/NEJMoa2404625. PMID:
39476340.
[3] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Inavolisib in
Combination With Phesgo Versus Placebo in Combination With Phesgo in
Participants With PIK3CA-Mutated HER2-Positive Locally Advanced or Metastatic
Breast Cancer. Retrieved October 31, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05894239
[4] Gedatolisib Plus Fulvestrant With or Without Palbociclib vs
Standard-of-Care for the Treatment of Patients With Advanced or Metastatic
HR+/HER2- Breast Cancer (VIKTORIA-1) (VIKTORIA-1). Retrieved October 31, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05501886?intr=gedatolisibaggFilters=phase:3rank=1
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