【CMTCHTV 医学前沿·临床经典】
小细胞肺癌(SCLC)的治疗选择相对有限，尤其是对于接受过铂类药物化疗和免疫检查点抑制剂治疗的患者。在2024年世界肺癌大会(WCLC)上，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授报告了SHR-A1921在晚期SCLC患者中的临床研究结果[英文标题：SHR-A1921, A TROP-2 Targeted Antibody-Drug Conjugate (ADC), In Patients (pts) with Advanced Small-Cell Lung Cancer(SCLC)。摘要号：OA04.05]。
HR-A1921是一种针对TROP-2靶点的抗体药物偶联物(ADC)，由人源化抗TROP-2 IgG1单克隆抗体和DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(DXh，是一种ADC有效载荷)组成，两者通过四肽可裂解连接子(GGFG)相连。这种分子设计赋予了SHR-A1921强大的结合亲和力和高稳定性，同时，新型TOP1 DXh(exatecan衍生物)提供了更强的旁细胞杀伤效应和改善的血浆稳定性。在临床研究中，SHR-A1921的剂量递增、剂量扩展和疗效扩展的Ⅰ期研究(NCT05154604)确定了最大耐受剂量为4.0 mg/kg，每3周一次。基于此，3.0 mg/kg，每3周一次的剂量被选为SCLC患者的扩展研究剂量。
TROP-2是一种在多种肿瘤中过表达的细胞表面抗原，包括SCLC。相关研究表明，TROP-2的高表达与SCLC的不良预后相关。SHR-A1921通过特异性结合TROP-2，将有效的细胞毒性药物直接递送到肿瘤细胞，从而提高治疗效果并减少对正常细胞的损害。此前有系列研究已经展示了SHR-A1921在多种肿瘤模型中的潜力，本次研究旨在进一步验证其在SCLC患者中的安全性、耐受性和初步疗效。
01
▼
研究设计
该研究是一项开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展的Ⅰ期临床试验(NCT05154604)，共纳入了17名患者，均接受了至少一种铂类药物化疗和免疫检查点抑制剂治疗。患者接受3.0 mg/kg的SHR-A1921，通过静脉注射，每21天为一个周期。研究的主要终点包括安全性、耐受性、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。
02
▼
研究结果
在17名可评估的患者中，中位年龄为60岁(范围39-68岁)，大多数为男性(88.2%)，ECOG表现状态大多数为1(82.4%)，且大多数患者有吸烟史(70.6%)，SHR-A1921显示出了令人鼓舞的疗效。
ORR为33.3%(95%CI：11.8-61.6)，DCR为66.7%(95%CI：38.4-88.2)。中位缓解持续时间(DoR)为4.4个月(95% CI：2.3-NR)，中位无进展生存期(PFS)为3.8个月(95%CI：1.4-NR)。
即使在TROP-2表达水平较低的患者群体中，SHR-A1921也显示出了有希望的疗效。
在安全性方面，所有17名患者均出现了治疗相关不良事件(TRAEs)，其中35.3%为3级或4级。这些不良事件大多是可控的，且不良事件的类型与之前研究一致。
HR-A1921的研究结果为SCLC的治疗提供了新的希望。尽管是TROP-2表达水平较低的SCLC患者，SHR-A1921仍然显示出了显著的疗效，这可能与其独特的药物设计和作用机制有关。研究中观察到的不良事件是可管理的，这为SHR-A1921的进一步研究和潜在的临床应用奠定了基础。
参考文献
WANG J, L WU, LI X, et al. SHR-A1921, a TROP-2 targeted antibody drug conjugate (ADC), in patients with advanced small-cell lung cancer (SCLC).2024 WCLC.OA04.05.
编辑：赤芍
二审：梨九
三审：清扬
排版：半夏
【CMTCHTV 医学前沿·临床经典】
小细胞肺癌(SCLC)的治疗选择相对有限，尤其是对于接受过铂类药物化疗和免疫检查点抑制剂治疗的患者。在2024年世界肺癌大会(WCLC)上，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授报告了SHR-A1921在晚期SCLC患者中的临床研究结果[英文标题：SHR-A1921, A TROP-2 Targeted Antibody-Drug Conjugate (ADC), In Patients (pts) with Advanced Small-Cell Lung Cancer(SCLC)。摘要号：OA04.05]。
HR-A1921是一种针对TROP-2靶点的抗体药物偶联物(ADC)，由人源化抗TROP-2 IgG1单克隆抗体和DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(DXh，是一种ADC有效载荷)组成，两者通过四肽可裂解连接子(GGFG)相连。这种分子设计赋予了SHR-A1921强大的结合亲和力和高稳定性，同时，新型TOP1 DXh(exatecan衍生物)提供了更强的旁细胞杀伤效应和改善的血浆稳定性。在临床研究中，SHR-A1921的剂量递增、剂量扩展和疗效扩展的Ⅰ期研究(NCT05154604)确定了最大耐受剂量为4.0 mg/kg，每3周一次。基于此，3.0 mg/kg，每3周一次的剂量被选为SCLC患者的扩展研究剂量。
TROP-2是一种在多种肿瘤中过表达的细胞表面抗原，包括SCLC。相关研究表明，TROP-2的高表达与SCLC的不良预后相关。SHR-A1921通过特异性结合TROP-2，将有效的细胞毒性药物直接递送到肿瘤细胞，从而提高治疗效果并减少对正常细胞的损害。此前有系列研究已经展示了SHR-A1921在多种肿瘤模型中的潜力，本次研究旨在进一步验证其在SCLC患者中的安全性、耐受性和初步疗效。
01
▼
研究设计
该研究是一项开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展的Ⅰ期临床试验(NCT05154604)，共纳入了17名患者，均接受了至少一种铂类药物化疗和免疫检查点抑制剂治疗。患者接受3.0 mg/kg的SHR-A1921，通过静脉注射，每21天为一个周期。研究的主要终点包括安全性、耐受性、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。
02
▼
研究结果
在17名可评估的患者中，中位年龄为60岁(范围39-68岁)，大多数为男性(88.2%)，ECOG表现状态大多数为1(82.4%)，且大多数患者有吸烟史(70.6%)，SHR-A1921显示出了令人鼓舞的疗效。
ORR为33.3%(95%CI：11.8-61.6)，DCR为66.7%(95%CI：38.4-88.2)。中位缓解持续时间(DoR)为4.4个月(95% CI：2.3-NR)，中位无进展生存期(PFS)为3.8个月(95%CI：1.4-NR)。
即使在TROP-2表达水平较低的患者群体中，SHR-A1921也显示出了有希望的疗效。
在安全性方面，所有17名患者均出现了治疗相关不良事件(TRAEs)，其中35.3%为3级或4级。这些不良事件大多是可控的，且不良事件的类型与之前研究一致。
HR-A1921的研究结果为SCLC的治疗提供了新的希望。尽管是TROP-2表达水平较低的SCLC患者，SHR-A1921仍然显示出了显著的疗效，这可能与其独特的药物设计和作用机制有关。研究中观察到的不良事件是可管理的，这为SHR-A1921的进一步研究和潜在的临床应用奠定了基础。
参考文献
WANG J, L WU, LI X, et al. SHR-A1921, a TROP-2 targeted antibody drug conjugate (ADC), in patients with advanced small-cell lung cancer (SCLC).2024 WCLC.OA04.05.
编辑：赤芍
二审：梨九
三审：清扬
排版：半夏
