【CMTCHTV 医学前沿·临床经典】
导语：在近期召开的2024年ESMO上，研究者评估新一代CDK4选择性抑制剂Atirmociclib和新一代CDK2选择性抑制剂PF-07104091联合内分泌治疗在HR+/HER2- mBC中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一，其中约70%的患者为激素受体阳性(HR+)HER2阴性(HER2-)类型。针对HR+/HER2-转移性乳腺癌(mBC)的治疗中，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的结合已经显著改善了患者的生存结果。但CDK4/6抑制剂的常见问题，如靶向毒性，以及通过Rb肿瘤抑制基因的丢失或cyclin E1蛋白表达上调激活CDK2导致的耐药性，耐药性和以及联合治疗的毒性限制了治疗的长期效果。
Atirmociclib (PF-07220060) 是一种选择性CDK4抑制剂，它降低了对CDK6的影响，并与较少的中性粒细胞减少症相关。PF-07104091 是一种首创的选择性CDK2抑制剂，目前正在HR+/HER2- mBC中进行研究。这两种抑制剂与内分泌治疗的组合可能有助于克服对先前CDK4/6抑制剂的耐药性。
2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会，于9月13-17日在西班牙·巴塞罗那召开，Timothy A Yap教授团队报告了一项新型CDK4/6抑制剂组合疗法的研究(英文标题：Phase 1b/2 First-in-class Novel Combination Trial of next Generation CDK4-selective Inhibitor Atirmociclib (PF-07220060) and next Generation CDK2-selective Inhibitor PF-07104091 in HR+ HER2− Metastatic Breast Cancer and Advanced Solid Tumors。摘要号：618MO )。研究评估新一代CDK4选择性抑制剂Atirmociclib和新一代CDK2选择性抑制剂PF-07104091联合内分泌治疗在HR+/HER2- mBC中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
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研究设计
本研究是一项开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展的1b/2期临床试验(NCT05262400)，旨在评估Atirmociclib、PF-07104091和内分泌治疗在mBC或其他晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。研究分为两个阶段：剂量递增阶段和剂量扩展阶段。在剂量递增阶段，研究者评估了不同剂量组合的安全性和耐受性;剂量扩展阶段，进一步确认了两个推荐的剂量用于扩展(图1)。
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研究结果
研究结果显示，Atirmociclib和PF-07104091的组合在多个剂量水平上显示出良好的耐受性和可管理的安全性。在剂量递增阶段，最常见的3级及以上治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血。然而，在选定的两个推荐剂量水平上，没有观察到剂量限制性毒性。
在与内分泌治疗联用时，基于安全性考量，研究者选定了两个推荐剂量进行扩展研究，分别是每日两次100毫克Atirmociclib联合225毫克PF-07104091，以及每日两次300毫克Atirmociclib联合75毫克PF-07104091。在18位HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，根据RECIST v1.1标准，有5位患者(占比27.8%，且均为已知ESR1突变患者)达到客观缓解，其中一例患者的缓解持续时间长达12.1个月，5位患者(同样占比27.8%)达到病情稳定。
在26位HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的数据中，中位无进展生存期(PFS)达到了8.3个月，疾病控制率则为69.2%。值得注意的是，数据截止时，仍有6位患者继续接受治疗，初步结果显示该联合疗法具有持续的疗效和良好的耐受性。
03
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总结讨论
研究结果显示，新型CDK4选择性抑制剂Atirmociclib和CDK2选择性抑制剂PF-07104091的组合疗法在HR+/HER2- mBC患者中具有显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性。两个推荐剂量(RDE)下显示出了可管理的安全性，并且在已经接受过CDK4/6抑制剂治疗的转移性乳腺癌患者群体中，实现了27.8%的ORR，这一效果同样惠及了携带ESR1突变的患者。
此外，该研究的成功也强调了在药物开发中对特定靶点进行精准抑制的重要性。通过选择性地抑制CDK4和CDK2，该组合疗法在减少毒性的同时，提高了治疗效果。这一策略的探索为未来乳腺癌治疗的研究提供了新的方向。
目前，针对已经接受过CDK4/6抑制剂治疗或未曾接受此类治疗的转移性乳腺癌患者，该组合疗法正联合内分泌治疗进行剂量扩展研究。
参考资料
TIMOTHY A Y, YAN F T, SADEGH S, et al. Phase 1b/2 first-in-class novel combination trial of next generation CDK4-selective inhibitor atirmociclib (PF-07220060) and next generation CDK2-selective inhibitor PF-07104091 in HR+ HER2− metastatic breast cancer and advanced solid tumors. 2024 ESMO. 618MO.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
编辑：赤芍
二审：梨九
三审：清扬
排版：半夏
【CMTCHTV 医学前沿·临床经典】
导语：在近期召开的2024年ESMO上，研究者评估新一代CDK4选择性抑制剂Atirmociclib和新一代CDK2选择性抑制剂PF-07104091联合内分泌治疗在HR+/HER2- mBC中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一，其中约70%的患者为激素受体阳性(HR+)HER2阴性(HER2-)类型。针对HR+/HER2-转移性乳腺癌(mBC)的治疗中，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的结合已经显著改善了患者的生存结果。但CDK4/6抑制剂的常见问题，如靶向毒性，以及通过Rb肿瘤抑制基因的丢失或cyclin E1蛋白表达上调激活CDK2导致的耐药性，耐药性和以及联合治疗的毒性限制了治疗的长期效果。
Atirmociclib (PF-07220060) 是一种选择性CDK4抑制剂，它降低了对CDK6的影响，并与较少的中性粒细胞减少症相关。PF-07104091 是一种首创的选择性CDK2抑制剂，目前正在HR+/HER2- mBC中进行研究。这两种抑制剂与内分泌治疗的组合可能有助于克服对先前CDK4/6抑制剂的耐药性。
2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会，于9月13-17日在西班牙·巴塞罗那召开，Timothy A Yap教授团队报告了一项新型CDK4/6抑制剂组合疗法的研究(英文标题：Phase 1b/2 First-in-class Novel Combination Trial of next Generation CDK4-selective Inhibitor Atirmociclib (PF-07220060) and next Generation CDK2-selective Inhibitor PF-07104091 in HR+ HER2− Metastatic Breast Cancer and Advanced Solid Tumors。摘要号：618MO )。研究评估新一代CDK4选择性抑制剂Atirmociclib和新一代CDK2选择性抑制剂PF-07104091联合内分泌治疗在HR+/HER2- mBC中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
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研究设计
本研究是一项开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展的1b/2期临床试验(NCT05262400)，旨在评估Atirmociclib、PF-07104091和内分泌治疗在mBC或其他晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。研究分为两个阶段：剂量递增阶段和剂量扩展阶段。在剂量递增阶段，研究者评估了不同剂量组合的安全性和耐受性;剂量扩展阶段，进一步确认了两个推荐的剂量用于扩展(图1)。
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研究结果
研究结果显示，Atirmociclib和PF-07104091的组合在多个剂量水平上显示出良好的耐受性和可管理的安全性。在剂量递增阶段，最常见的3级及以上治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血。然而，在选定的两个推荐剂量水平上，没有观察到剂量限制性毒性。
在与内分泌治疗联用时，基于安全性考量，研究者选定了两个推荐剂量进行扩展研究，分别是每日两次100毫克Atirmociclib联合225毫克PF-07104091，以及每日两次300毫克Atirmociclib联合75毫克PF-07104091。在18位HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，根据RECIST v1.1标准，有5位患者(占比27.8%，且均为已知ESR1突变患者)达到客观缓解，其中一例患者的缓解持续时间长达12.1个月，5位患者(同样占比27.8%)达到病情稳定。
在26位HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的数据中，中位无进展生存期(PFS)达到了8.3个月，疾病控制率则为69.2%。值得注意的是，数据截止时，仍有6位患者继续接受治疗，初步结果显示该联合疗法具有持续的疗效和良好的耐受性。
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总结讨论
研究结果显示，新型CDK4选择性抑制剂Atirmociclib和CDK2选择性抑制剂PF-07104091的组合疗法在HR+/HER2- mBC患者中具有显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性。两个推荐剂量(RDE)下显示出了可管理的安全性，并且在已经接受过CDK4/6抑制剂治疗的转移性乳腺癌患者群体中，实现了27.8%的ORR，这一效果同样惠及了携带ESR1突变的患者。
此外，该研究的成功也强调了在药物开发中对特定靶点进行精准抑制的重要性。通过选择性地抑制CDK4和CDK2，该组合疗法在减少毒性的同时，提高了治疗效果。这一策略的探索为未来乳腺癌治疗的研究提供了新的方向。
目前，针对已经接受过CDK4/6抑制剂治疗或未曾接受此类治疗的转移性乳腺癌患者，该组合疗法正联合内分泌治疗进行剂量扩展研究。
参考资料
TIMOTHY A Y, YAN F T, SADEGH S, et al. Phase 1b/2 first-in-class novel combination trial of next generation CDK4-selective inhibitor atirmociclib (PF-07220060) and next generation CDK2-selective inhibitor PF-07104091 in HR+ HER2− metastatic breast cancer and advanced solid tumors. 2024 ESMO. 618MO.
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编辑：赤芍
二审：梨九
三审：清扬
排版：半夏
