文 | 凌馨 辛颖

编 | 王小

图/Pixabay

2024年10月24日，43岁的上海女子沙白在瑞士留下了人生最后的短视频。此时，她已因系统性红斑狼疮导致肾衰竭，靠透析维持生命半年多了。

年初，沙白的系统性红斑狼疮第七次急性发病，并迅速累及肾脏，出现严重蛋白尿，全身水肿，“90斤的人硬是被水撑成了130斤的相扑大胖子，像个不倒翁一样，根本走不动路。”沙白回忆，“连背上都是水，像硬硬的石头压着我的脊柱神经，都快被压得不行了。”

沙白开始接受透析，因为亲友担心她“再不透就死了”。但每周三次、每次五六个小时的透析让这个热爱旅游的姑娘感到痛苦，“被人为栓住了”。曾经去过40多个国家的她，到2024年，连去苏州都成了奢望。

与此同时，用沙白自己的话说，“心脏、肝脏、骨密度相当于七八十岁的老人”。最终，她选择前往瑞士接受安乐死。

沙白的选择有许多争议。她不愿再靠透析维持生命，还曾因爱美不愿接受长期激素治疗、不愿少晒太阳，创业期间可以连续工作长达16小时。而阳光、劳累、不规范用药，都可能成为导致红斑狼疮病情加重或急性暴发的诱因。

沙白也曾为了活下去努力。从20岁初确诊红斑狼疮，她主动尝试生物药治疗，五年没有发病；试遍了自己能找到的中西医“偏方”和“食疗”；也曾寻求换肾机会，但未能及时找到匹配的肾源。事实上，不少系统性红斑狼疮患者最终就是死于肾衰竭。

迄今为止，医生们尚未找到一种方法，可以彻底治愈红斑狼疮。

“通常得到积极治疗的患者，可以生存20年-30年。若未得到及时控制，患者一般能生存5年-10年。”山东省立医院风湿免疫科副主任医师曹金说。

红斑狼疮并非小众疾病。据美国红斑狼疮基金会的数据称，全球此病患者数至少为500万。

中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心研究人员发表一篇文章介绍，中国红斑狼疮的患病率约为 30 /10 万人- 70 /10 万人，居世界第二位。据此估算，中国约有100万患者。

中国人对红斑狼疮并不陌生。销量超100万册的小说《第一次亲密接触》，女主角“轻舞飞扬”就是罹患此病。2023年12月，中国香港演员周海湄，也是因此病治疗无效去世。

“这个病，还很难根本治愈。”中国优生科学协会妇儿免疫学分会秘书长王月丹遗憾地告诉《财经》。

沙白在20岁时，初次确诊罹患红斑狼疮，从头到脚全身布满红斑。这是此病的典型症状之一，因过去人们认为红色斑块像是被狼咬伤而得名。而红斑和皮肤溃疡，只是它最轻微的症状。

王月丹分析，红斑狼疮的发病机制非常复杂，存在着自身抗体的产生、免疫复合物沉积、补体活化损伤及免疫细胞功能失调等，免疫系统调节紊乱或障碍等免疫学因素及多器官损伤。

沙白一生经历了七次红斑狼疮急性发作，每次症状都不同。初次发病，她住院两个月，每天高烧40度。另一次发作时，全身关节疼到她无法入眠，最终依靠镇定剂才勉强度日。

过去多年，红斑狼疮的主要治疗方法是抗炎治疗和免疫治疗。抗炎治疗，包括糖皮质激素，如地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松等，以及非甾体类抗炎药布洛芬、吲哚美辛等；免疫治疗药物，则有环磷酰胺、甲氨蝶呤等细胞毒药物，硫唑嘌呤、环孢素等免疫调节剂，还有糖皮质激素等淋巴细胞免疫抑制剂等。

其中，糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制双重作用，在一般的红斑狼疮治疗中都会使用。据北京医院内科主任医师刘爱华介绍，这也是此病的首选用药。

每次红斑狼疮急性发作，沙白几乎都会接受激素治疗。但是，第一次吃了十天激素她就发现自己肿成“猪头”，此后每次治疗，服用激素五六天开始发胖，就会自行停药。

“糖皮质激素具有引起水钠储溜的作用，还会抑制蛋白质合成、促进蛋白质分解，可以引起向心性肥胖，导致患者治疗后体重增加。”王月丹分析。

此外，长期大剂量服用糖皮质激素，还可能导致股骨头坏死等其他疾病。一位50多岁发病的患者，初期接受了大剂量激素治疗，同样出现了药物性肥胖，并在发病五六年后接受了髋关节置换手术。

不仅是激素，“目前SLE（红斑狼疮）的治疗药物均存在一定的副作用。例如抑制免疫功能，易导致感染，有些药物还具有肝、肾毒性以及抑制造血等副作用。”王月丹补充道。

在沙白看来，红斑狼疮的可怕之处，不只是它会最终剥夺人的生命。肾衰竭等并发症的影响，以及一些治疗手段的副作用，还会极大降低自己的生存质量。

红斑狼疮难治、药物副作用多，一直是医学界的一个难题。上世纪60年代以后，人们几乎没有发现什么新的治疗手段。直到2011年，葛兰素史克Benlysta(倍力腾，通用名：belimumab，贝利尤单抗)获美国和欧盟批准用于治疗自身抗体阳性红斑狼疮成人患者，成为近60年来第一个治疗此病的新药。

直到今天，红斑狼疮很多方面的具体发病机制还未完全阐明。

初次发病至今已20多年，沙白一度以为看到了希望。她在某次红斑狼疮急性发作期间，主动要求尝试注射生物制剂美罗华，此后五年未再发病。

美罗华本是用于治疗淋巴瘤的生物药，多年前曾进行针对系统性红斑狼疮的临床试验，一直到二期临床阶段，试验数据都不错。因此临床上有些医生会选择超适应症为患者用药。

但是，当美罗华针对红斑狼疮的临床试验进行到第三期，数据却显示其不具有统计学的显著差异，该药也没能获批用于此病治疗。但，“它确实对少部分患者有一定的疗效。”一位医药界人士告诉《财经》，像沙白用药后保持了五年的健康，也可说明此药对她有效。

只是，沙白这次发病再用美罗华，就成了一柄双刃剑。据其自述，药物导致的感染是导致脏器迅速衰竭的原因之一。在此药的实际运用中，也会特别提示控制药量和监测血细胞计数，因为当病人处于B淋巴细胞耗竭状态时，感染风险可能加大。

有研究显示，B淋巴细胞在红斑狼疮发病机制中起着关键作用，异常的B淋巴细胞会导致免疫系统产生细胞错误攻击血管和自身其他健康组织，从而引起狼疮和其他免疫系统疾病。

因此，2011年之后，针对B淋巴细胞的治疗策略成为研究的热点之一。利妥昔单抗（抗CD20单抗）等生物制剂开始被探索用于治疗此病，美罗华便是其中之一。

王月丹对《财经》分析，红斑狼疮患者存在着B淋巴细胞的功能异常从而产生自身致病性抗体，因此可以使用利妥昔单抗等选择性清除致病性自身反应性B淋巴细胞，控疾病活动度，减轻皮肤损害、关节炎并改善肾功能等指标。靶向干扰素中，阿非利库珠单抗等药物，则可调节细胞因子及免疫细胞的平衡异常，从而发挥治疗作用。治疗仍以针对免疫损伤及其症状的治疗为主。

发现B淋巴细胞在发病机制中的作用，明显推动了红斑狼疮药物研发。

倍力腾的作用机制，就是抑制B细胞(包括自身反应性B细胞)的生存、减少B细胞向制造免疫球蛋白的浆细胞的分化。另一种治疗方法是通过CD20单克隆抗体，消除或抑制B淋巴细胞的功能，来减轻疾病活动性和减少免疫抑制剂的使用。

中国现有两款生物制剂获批用于治疗红斑狼疮。包括倍力腾和另一款由中国企业研发的药物泰爱，两者都可作用于B淋巴细胞，泰爱可同时作用于两个影响B淋巴细胞异常分化和成熟靶点，是一款双靶点药物。

新药上市后，一位老年红斑狼疮患者的女儿推荐给母亲。不过，因为医生建议，即使用了新药，也不要停止服用小剂量激素，其母暂未尝试。

这位患者的女儿告诉《财经》，很多红斑狼疮患者对新药的期待是可以让他们停用激素。但，她见过停用激素的病友，几乎都会出现病情的急速恶化，因此，其母十年如一日始终在接受激素治疗，同时配合抑制相应副作用的保肾、维护骨头健康等药物。

“从发病初期，医生就反复强调激素非常重要。”前述患者女儿表示，尽管激素有一定副作用，但在经历了十多年规范化治疗，母亲每天服用激素量已经很小，也不再有病理性肥胖症状，除了不能劳累、略有跛行，只要不发病，看起来与正常人并无太大差异。

前述患者的女儿表示，自己身边有至少四位红斑狼疮患者，其中一位在初次发病后一个月内离世，其他三位目前生存期都已经超过十年，“有个男生五年级发病，现在已经40多岁了，还有了两个小孩”。

这位患者的女儿始终密切关注着红斑狼疮治疗方法和药物研发最新进展，她呼吁其他病友，“一定要接受规范的药物治疗，包括激素治疗”。活下去，就有希望。

2024年，医学界和产业界对红斑狼疮的研究均有突破。

就在10月21日，阿斯利康宣布，Anifrolumab/阿伏利尤单抗已正式获得广东省药品监督管理局批准，正式引进大湾区药械通指定医疗机构，用于接受标准治疗但仍然为中度至重度活动性、自身抗体阳性系统性红斑狼疮成人患者的附加疗法。

阿伏利尤单抗2021年8月2日在美国获得批准，用于治疗正在接受标准治疗的中度至重度系统性红斑狼疮成年患者。2022年2月在欧盟获得批准作为一种附加疗法。目前，该药已在全球50多个国家和地区（包括中国香港地区）获批上市，并已在中国完成三期临床试验入组。

对红斑狼疮的研究，成为全球药物研发的热门领域之一。弗若斯特沙利文数据预计，2025年全球系统性红斑狼疮治疗药物市场规模将达到65亿美元。中国方面，2021年中国系统性红斑狼疮药物市场规模已增至4亿美元，预计2030年中国系统性红斑狼疮药物市场规模将达到34亿美元。

据公开不完全统计，2023年12月13日，全球共布局353条在研管线用于治疗系统性红斑狼疮适应症，其中国内有160条在研管线，包括中六款生物制剂、两款免疫抑制剂已经进入三期临床。

值得注意的是，国内外SLE适应症的在研管线有近三分之一处于终止状态，包括辉瑞、安进、吉利德、罗氏、AZ、渤健、施贵宝、赛诺菲、礼来、GSK等药企巨头的在研项目。

但面对这一巨大的蓝海市场，国内已有近十家上市公司也在此领域布局，包括恒瑞医药、康诺亚、石药集团、智翔金泰、亚盛医药、诺诚健华、泽璟制药等。

百万一针的CAR-T疗法，也有治疗系统性红斑狼疮的潜能。近两年，国家药监局药审中心相继批准药明巨诺、石药集团的CAR-T产品用于系统性红斑狼疮的临床试验。北京协和医院、浙江大学医学院附属儿童医院等临床团队，也开展了相关临床试验。

新的致病机理也在不断研究中。2024年7月学术期刊《自然》发表了一项研究成果，美国西北大学医学院和布莱根妇女医院的科学家发现了一种分子缺陷，可促进系统性红斑狼疮的病理性免疫反应，破除这种缺陷可能会“逆转”该疾病。

科学家团队报告了一种驱动该疾病的新途径。红斑狼疮患者血液中的多种分子，都存在与疾病相关的变化，最终，这些变化导致由免疫细胞芳烃受体（AHR）控制的途径激活不足（该途径可调节细胞对环境污染物、细菌或代谢物的反应）。正是AHR活化不足会导致过多的促病免疫细胞——T外周辅助细胞去促进致病性自身抗体的产生。

为了证明这一发现可用于治疗，科学家团队将AHR激活分子放入患者血液样本中，将引起红斑狼疮的细胞，重新编程为一种被称为Th22的细胞，从而成功促进了自身免疫性疾病造成的伤口愈合。

“由于致病机理尚不明确，围绕自免疫系统治疗各种靶点的研究都在推进，只是还没有看到非常惊艳的临床效果。”上述医药界人士表示，就看八仙过海，谁能先显神通。

文 | 凌馨 辛颖

编 | 王小

图/Pixabay

2024年10月24日，43岁的上海女子沙白在瑞士留下了人生最后的短视频。此时，她已因系统性红斑狼疮导致肾衰竭，靠透析维持生命半年多了。

年初，沙白的系统性红斑狼疮第七次急性发病，并迅速累及肾脏，出现严重蛋白尿，全身水肿，“90斤的人硬是被水撑成了130斤的相扑大胖子，像个不倒翁一样，根本走不动路。”沙白回忆，“连背上都是水，像硬硬的石头压着我的脊柱神经，都快被压得不行了。”

沙白开始接受透析，因为亲友担心她“再不透就死了”。但每周三次、每次五六个小时的透析让这个热爱旅游的姑娘感到痛苦，“被人为栓住了”。曾经去过40多个国家的她，到2024年，连去苏州都成了奢望。

与此同时，用沙白自己的话说，“心脏、肝脏、骨密度相当于七八十岁的老人”。最终，她选择前往瑞士接受安乐死。

沙白的选择有许多争议。她不愿再靠透析维持生命，还曾因爱美不愿接受长期激素治疗、不愿少晒太阳，创业期间可以连续工作长达16小时。而阳光、劳累、不规范用药，都可能成为导致红斑狼疮病情加重或急性暴发的诱因。

沙白也曾为了活下去努力。从20岁初确诊红斑狼疮，她主动尝试生物药治疗，五年没有发病；试遍了自己能找到的中西医“偏方”和“食疗”；也曾寻求换肾机会，但未能及时找到匹配的肾源。事实上，不少系统性红斑狼疮患者最终就是死于肾衰竭。

迄今为止，医生们尚未找到一种方法，可以彻底治愈红斑狼疮。

“通常得到积极治疗的患者，可以生存20年-30年。若未得到及时控制，患者一般能生存5年-10年。”山东省立医院风湿免疫科副主任医师曹金说。

红斑狼疮并非小众疾病。据美国红斑狼疮基金会的数据称，全球此病患者数至少为500万。

中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心研究人员发表一篇文章介绍，中国红斑狼疮的患病率约为 30 /10 万人- 70 /10 万人，居世界第二位。据此估算，中国约有100万患者。

中国人对红斑狼疮并不陌生。销量超100万册的小说《第一次亲密接触》，女主角“轻舞飞扬”就是罹患此病。2023年12月，中国香港演员周海湄，也是因此病治疗无效去世。

“这个病，还很难根本治愈。”中国优生科学协会妇儿免疫学分会秘书长王月丹遗憾地告诉《财经》。

沙白在20岁时，初次确诊罹患红斑狼疮，从头到脚全身布满红斑。这是此病的典型症状之一，因过去人们认为红色斑块像是被狼咬伤而得名。而红斑和皮肤溃疡，只是它最轻微的症状。

王月丹分析，红斑狼疮的发病机制非常复杂，存在着自身抗体的产生、免疫复合物沉积、补体活化损伤及免疫细胞功能失调等，免疫系统调节紊乱或障碍等免疫学因素及多器官损伤。

沙白一生经历了七次红斑狼疮急性发作，每次症状都不同。初次发病，她住院两个月，每天高烧40度。另一次发作时，全身关节疼到她无法入眠，最终依靠镇定剂才勉强度日。

过去多年，红斑狼疮的主要治疗方法是抗炎治疗和免疫治疗。抗炎治疗，包括糖皮质激素，如地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松等，以及非甾体类抗炎药布洛芬、吲哚美辛等；免疫治疗药物，则有环磷酰胺、甲氨蝶呤等细胞毒药物，硫唑嘌呤、环孢素等免疫调节剂，还有糖皮质激素等淋巴细胞免疫抑制剂等。

其中，糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制双重作用，在一般的红斑狼疮治疗中都会使用。据北京医院内科主任医师刘爱华介绍，这也是此病的首选用药。

每次红斑狼疮急性发作，沙白几乎都会接受激素治疗。但是，第一次吃了十天激素她就发现自己肿成“猪头”，此后每次治疗，服用激素五六天开始发胖，就会自行停药。

“糖皮质激素具有引起水钠储溜的作用，还会抑制蛋白质合成、促进蛋白质分解，可以引起向心性肥胖，导致患者治疗后体重增加。”王月丹分析。

此外，长期大剂量服用糖皮质激素，还可能导致股骨头坏死等其他疾病。一位50多岁发病的患者，初期接受了大剂量激素治疗，同样出现了药物性肥胖，并在发病五六年后接受了髋关节置换手术。

不仅是激素，“目前SLE（红斑狼疮）的治疗药物均存在一定的副作用。例如抑制免疫功能，易导致感染，有些药物还具有肝、肾毒性以及抑制造血等副作用。”王月丹补充道。

在沙白看来，红斑狼疮的可怕之处，不只是它会最终剥夺人的生命。肾衰竭等并发症的影响，以及一些治疗手段的副作用，还会极大降低自己的生存质量。

红斑狼疮难治、药物副作用多，一直是医学界的一个难题。上世纪60年代以后，人们几乎没有发现什么新的治疗手段。直到2011年，葛兰素史克Benlysta(倍力腾，通用名：belimumab，贝利尤单抗)获美国和欧盟批准用于治疗自身抗体阳性红斑狼疮成人患者，成为近60年来第一个治疗此病的新药。

直到今天，红斑狼疮很多方面的具体发病机制还未完全阐明。

初次发病至今已20多年，沙白一度以为看到了希望。她在某次红斑狼疮急性发作期间，主动要求尝试注射生物制剂美罗华，此后五年未再发病。

美罗华本是用于治疗淋巴瘤的生物药，多年前曾进行针对系统性红斑狼疮的临床试验，一直到二期临床阶段，试验数据都不错。因此临床上有些医生会选择超适应症为患者用药。

但是，当美罗华针对红斑狼疮的临床试验进行到第三期，数据却显示其不具有统计学的显著差异，该药也没能获批用于此病治疗。但，“它确实对少部分患者有一定的疗效。”一位医药界人士告诉《财经》，像沙白用药后保持了五年的健康，也可说明此药对她有效。

只是，沙白这次发病再用美罗华，就成了一柄双刃剑。据其自述，药物导致的感染是导致脏器迅速衰竭的原因之一。在此药的实际运用中，也会特别提示控制药量和监测血细胞计数，因为当病人处于B淋巴细胞耗竭状态时，感染风险可能加大。

有研究显示，B淋巴细胞在红斑狼疮发病机制中起着关键作用，异常的B淋巴细胞会导致免疫系统产生细胞错误攻击血管和自身其他健康组织，从而引起狼疮和其他免疫系统疾病。

因此，2011年之后，针对B淋巴细胞的治疗策略成为研究的热点之一。利妥昔单抗（抗CD20单抗）等生物制剂开始被探索用于治疗此病，美罗华便是其中之一。

王月丹对《财经》分析，红斑狼疮患者存在着B淋巴细胞的功能异常从而产生自身致病性抗体，因此可以使用利妥昔单抗等选择性清除致病性自身反应性B淋巴细胞，控疾病活动度，减轻皮肤损害、关节炎并改善肾功能等指标。靶向干扰素中，阿非利库珠单抗等药物，则可调节细胞因子及免疫细胞的平衡异常，从而发挥治疗作用。治疗仍以针对免疫损伤及其症状的治疗为主。

发现B淋巴细胞在发病机制中的作用，明显推动了红斑狼疮药物研发。

倍力腾的作用机制，就是抑制B细胞(包括自身反应性B细胞)的生存、减少B细胞向制造免疫球蛋白的浆细胞的分化。另一种治疗方法是通过CD20单克隆抗体，消除或抑制B淋巴细胞的功能，来减轻疾病活动性和减少免疫抑制剂的使用。

中国现有两款生物制剂获批用于治疗红斑狼疮。包括倍力腾和另一款由中国企业研发的药物泰爱，两者都可作用于B淋巴细胞，泰爱可同时作用于两个影响B淋巴细胞异常分化和成熟靶点，是一款双靶点药物。

新药上市后，一位老年红斑狼疮患者的女儿推荐给母亲。不过，因为医生建议，即使用了新药，也不要停止服用小剂量激素，其母暂未尝试。

这位患者的女儿告诉《财经》，很多红斑狼疮患者对新药的期待是可以让他们停用激素。但，她见过停用激素的病友，几乎都会出现病情的急速恶化，因此，其母十年如一日始终在接受激素治疗，同时配合抑制相应副作用的保肾、维护骨头健康等药物。

“从发病初期，医生就反复强调激素非常重要。”前述患者女儿表示，尽管激素有一定副作用，但在经历了十多年规范化治疗，母亲每天服用激素量已经很小，也不再有病理性肥胖症状，除了不能劳累、略有跛行，只要不发病，看起来与正常人并无太大差异。

前述患者的女儿表示，自己身边有至少四位红斑狼疮患者，其中一位在初次发病后一个月内离世，其他三位目前生存期都已经超过十年，“有个男生五年级发病，现在已经40多岁了，还有了两个小孩”。

这位患者的女儿始终密切关注着红斑狼疮治疗方法和药物研发最新进展，她呼吁其他病友，“一定要接受规范的药物治疗，包括激素治疗”。活下去，就有希望。

2024年，医学界和产业界对红斑狼疮的研究均有突破。

就在10月21日，阿斯利康宣布，Anifrolumab/阿伏利尤单抗已正式获得广东省药品监督管理局批准，正式引进大湾区药械通指定医疗机构，用于接受标准治疗但仍然为中度至重度活动性、自身抗体阳性系统性红斑狼疮成人患者的附加疗法。

阿伏利尤单抗2021年8月2日在美国获得批准，用于治疗正在接受标准治疗的中度至重度系统性红斑狼疮成年患者。2022年2月在欧盟获得批准作为一种附加疗法。目前，该药已在全球50多个国家和地区（包括中国香港地区）获批上市，并已在中国完成三期临床试验入组。

对红斑狼疮的研究，成为全球药物研发的热门领域之一。弗若斯特沙利文数据预计，2025年全球系统性红斑狼疮治疗药物市场规模将达到65亿美元。中国方面，2021年中国系统性红斑狼疮药物市场规模已增至4亿美元，预计2030年中国系统性红斑狼疮药物市场规模将达到34亿美元。

据公开不完全统计，2023年12月13日，全球共布局353条在研管线用于治疗系统性红斑狼疮适应症，其中国内有160条在研管线，包括中六款生物制剂、两款免疫抑制剂已经进入三期临床。

值得注意的是，国内外SLE适应症的在研管线有近三分之一处于终止状态，包括辉瑞、安进、吉利德、罗氏、AZ、渤健、施贵宝、赛诺菲、礼来、GSK等药企巨头的在研项目。

但面对这一巨大的蓝海市场，国内已有近十家上市公司也在此领域布局，包括恒瑞医药、康诺亚、石药集团、智翔金泰、亚盛医药、诺诚健华、泽璟制药等。

百万一针的CAR-T疗法，也有治疗系统性红斑狼疮的潜能。近两年，国家药监局药审中心相继批准药明巨诺、石药集团的CAR-T产品用于系统性红斑狼疮的临床试验。北京协和医院、浙江大学医学院附属儿童医院等临床团队，也开展了相关临床试验。

新的致病机理也在不断研究中。2024年7月学术期刊《自然》发表了一项研究成果，美国西北大学医学院和布莱根妇女医院的科学家发现了一种分子缺陷，可促进系统性红斑狼疮的病理性免疫反应，破除这种缺陷可能会“逆转”该疾病。

科学家团队报告了一种驱动该疾病的新途径。红斑狼疮患者血液中的多种分子，都存在与疾病相关的变化，最终，这些变化导致由免疫细胞芳烃受体（AHR）控制的途径激活不足（该途径可调节细胞对环境污染物、细菌或代谢物的反应）。正是AHR活化不足会导致过多的促病免疫细胞——T外周辅助细胞去促进致病性自身抗体的产生。

为了证明这一发现可用于治疗，科学家团队将AHR激活分子放入患者血液样本中，将引起红斑狼疮的细胞，重新编程为一种被称为Th22的细胞，从而成功促进了自身免疫性疾病造成的伤口愈合。

“由于致病机理尚不明确，围绕自免疫系统治疗各种靶点的研究都在推进，只是还没有看到非常惊艳的临床效果。”上述医药界人士表示，就看八仙过海，谁能先显神通。