▎药明康德内容团队编辑
每年的10月是诺贝尔奖公布的时间，在这一年一度的科学盛典举行前，预测最终大奖花落谁家一直是领域内外的观众都乐此不疲的事情。不久后，我们将迎来2024年诺贝尔奖的揭晓。那么，哪些杰出科学家有望荣膺这一殊荣呢？药明康德内容团队根据近期《细胞》子刊Cell Chemical Biology所做出的预测、各类诺奖风向标奖项的最近评选结果，以及历年获奖的可能规律，为大家介绍几位备受瞩目的“种子选手”，他们在生理学或医学奖、化学奖的角逐中拥有很高的竞争力。
图片来源：诺贝尔奖官网
诺贝尔生理学或医学奖的获奖研究预测（排名不分先后）
环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路的发现陈志坚教授、Glen Barber教授、舒红兵教授▲陈志坚教授（左）、Glen Barber教授（中）、舒红兵教授（右）
早在一百多年前，被誉为细胞先天免疫之父的Ilya Mechnikov教授在获得诺贝尔生理学或医学奖后的演讲中曾敏锐地指出，核酸可以刺激免疫反应，引来一支“吞噬细胞保护大军”抵御病原微生物。然而，这个过程的确切机制成了持续一个世纪的未解之谜。2008年，迈阿密大学医学院的Glen Barber教授和武汉大学的舒红兵教授团队各自独立发现了干扰素通路中的关键蛋白。Barber教授将这种蛋白命名为STING，它能刺激细胞加速产生I型干扰素。次年，Barber教授团队报告称DNA会启动这一过程。然而，尽管STING非常重要，但它并不能直接感知DNA。陈志坚教授在得州大学西南医学中心的实验室于2012年发现了cGAS蛋白。他们的研究表明，当细胞质中出现DNA时，cGAS能够与这些双链DNA结合，并且改变自身的构象。这会激活cGAS的酶活性，使用cAMP和cGMP为原料，生成名为环鸟腺苷酸（cGAMP）的信号分子。这种信号分子会激活免疫系统。而cGAS的独特之处在于，任何双链DNA都可以激活它，从而引发免疫反应和炎症。值得一提的是，陈志坚教授获得今年的拉斯克基础医学研究奖，以表彰他在cGAS发现方面的贡献。cGAS及其通路的发现也为医学研究和疗法开发上开辟了新途径。例如，研究人员发现cGAS-STING的异常激活与自身免疫疾病有关，免疫系统会错误地攻击人体自身的组织。因此，cGAS抑制剂可能可以治疗此类疾病。相反，激活该通路可以增强免疫系统对抗癌症或感染的能力。该通路在炎症和免疫中的作用使其成为药物开发的关键靶标，对癌症免疫与自身免疫疾病治疗，以及传染病的控制具有重要意义。Michel Sadelain教授、Steven Rosenberg教授和Carl June教授▲Michel Sadelain教授（左）、Steven Rosenberg教授（中）、Carl June教授（右）
Michel Sadelain教授、Steven Rosenberg博士与Carl June教授是CAR-T疗法开发的先驱。在纪念斯隆-凯特琳癌症中心，Sadelain教授团队的工作重点是增强CAR-T细胞的功能性和持久性。该团队通过设计具有共刺激域（如CD28和4-1BB）的CAR做出了重大贡献，这些修改提高了CAR-T细胞在体内的增殖和存活率，这使T细胞能够更有效地攻击癌细胞并维持其抗肿瘤活性。Rosenberg博士则在将CAR-T疗法推向癌症治疗的前沿工作上发挥了重要作用。在担任美国国家癌症研究所外科分部主任期间，Rosenberg博士及其团队率先将包括CAR-T在内的过继细胞转移疗法转化为临床治疗。该实验室的研究重点是使用转基因T细胞治疗晚期癌症，为CAR-T在小规模患者试验中治疗实体瘤的潜力提供了突破性证据。Rosenberg博士领导的临床试验证明了CAR-T细胞的可行性和有效性，为其在免疫疗法中的应用奠定了基础。June教授在CAR-T细胞疗法的开发上具有关键贡献。June教授在宾夕法尼亚大学实验室的研究专注于改造表达CD19 CAR的T细胞，这些经过改造的细胞在成功用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者治疗时，取得了重大突破。这一临床成功证明了CAR-T细胞在血癌治疗方面的有效性，从而引起了人们对该领域的广泛关注与投入。June教授团队的工作推动CAR-T细胞疗法从实验室走向临床，并最终促使美国FDA批准首款用于治疗血液癌症患者的CAR-T疗法，促进癌症治疗进入了一个新纪元。参考阅读：《自然》重要发现：CAR-T疗效可持续10年！Demis Hassabis博士和John Jumper博士▲Demis Hassabis博士（左）、John Jumper博士（右）
蛋白质是生命的基本组成，它们的功能取决于其三维（3D）结构，也就是蛋白质的折叠模式。长久以来，生物学界一直面临的一个重大挑战是如何根据线性的氨基酸序列来预测蛋白质的三维结构。而在2020年底，谷歌旗下DeepMind公司所开发的人工智能深度学习系统AlphaFold2首次实现了能够与实验结果媲美的结构预测。在接受检验的近100个蛋白靶点中，AlphaFold2对三分之二的蛋白靶点给出的预测结构与实验手段获得的结构相差无几。从那时起，已有数亿个部分或完整的蛋白质结构被成功预测，几乎涵盖多个生物体的完整蛋白质组，每个预测结果都附带有精度评估和置信度分析。Hassabis博士是DeepMind的创始人兼首席执行官，同时也是AlphaFold项目的负责人。Jumper博士则是AlphaFold项目的首席高级研究员。两位科学家共同主导开发了AlphaFold以及后来的AlphaFold2。2021年，Hassabis博士和Jumper博士与欧洲分子生物学实验室的欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）合作，发布了AlphaFold预测的蛋白结构数据库（AlphaFold Protein Structure Database）。这个数据库涵盖了人类和20种常用生物模型的35万个蛋白质结构，并且对98.5%的人类蛋白质结构进行了准确预测。在此之前，科学界解析的蛋白结构只占人类蛋白序列的17%。人工智能预测蛋白质结构领域的一系列突破，也被《科学》评选为2021年的年度科学突破。这些突破对基础生物学产生了深刻的变革性影响，揭示了蛋白质结构和复杂分子机制之间的全新联系，促进了新的蛋白质工程设计，并为分析人类疾病的遗传学奠定了重要基础。高精度的三维蛋白质折叠预测彻底改变了我们理解蛋白质损伤（如突变、化学结合、修饰等）如何导致细胞功能失调并引发疾病的方式，因此成为当今几乎所有药物开发项目的核心要素。Shankar Balasubramanian教授、David Klenerman教授▲Shankar Balasubramanian教授（左）、David Klenerman教授（右）
剑桥大学的Shankar Balasubramanian教授和David Klenerman教授是开发新一代测序技术的代表人物。他们的发明最终被应用在Solexa-Illumina测序技术中，该技术通过大大提高效率和降低DNA测序成本，彻底改变了该领域的研究。在他们开发的新型测序技术出现之前，测序完整的人类基因需要耗时数月，耗费数百万美元。得益于他们的发明，同样的任务在一天之内，仅需大约600美元就能实现。两位科学家的思路是边合成边测序：将一条DNA链固定，利用DNA聚合酶构建新的DNA链，而该过程使用的脱氧核苷酸经过了荧光标记，因此可以在测序的同时检测荧光信号、获得序列信息。Balasubramanian教授的贡献对于利用化学见解实现大规模平行测序至关重要，这成为下一代测序技术的基石。Klenerman教授则在开发测序平台所依赖的单分子检测和成像技术方面发挥了重要作用。他在生物物理技术和仪器方面的专业知识使设计出能够同时分析数百万个DNA片段的系统成为可能，大大提高了测序的可扩展性。他在光学和工程方面的工作促进了对DNA合成的实时观察，这对于该发明的商业化至关重要。Balasubramanian教授和Klenerman教授的贡献共同改变了基因学的研究，使从个体化医疗到大规模流行病学研究的广泛应用成为可能。Franz-Ulrich Hartl教授、Arthur Horwich教授▲Franz-Ulrich Hartl教授（左）、Arthur Horwich教授（右）
Franz-Ulrich Hartl教授是马克斯·普朗克生物化学研究所细胞生物化学系主任。直到20世纪80年代末，蛋白质折叠过程一直被认为是自发的。但是，Hartl教授与耶鲁大学的Arthur Horwich教授合作，首次证明了细胞内蛋白质的折叠实际上需要伴侣蛋白的协助。这项开创性的工作揭示了伴侣蛋白在蛋白质折叠中的重要作用。1992年，Hartl教授提出了伴侣蛋白接力的概念，这表明不同的伴侣蛋白在蛋白质折叠过程的不同阶段承担不同的功能。Horwich教授是耶鲁大学医学院的遗传学和儿科教授。他的早期研究涉及蛋白质如何被导入线粒体，进而发现了线粒体内伴侣蛋白——热休克蛋白60（Hsp60）。通过使用遗传学、生物化学和生物物理学的方法，Horwich教授成功解析了伴侣蛋白的运作机制。近年来，Horwich教授的研究聚焦于肌萎缩性侧索硬化（ALS）中蛋白质折叠异常的影响。Hartl教授与Horwich教授的研究对医学疗法的开发产生了深远影响。他们关于蛋白质折叠的发现为理解许多与折叠错误相关的疾病病理学提供了基础，推动了新型治疗策略的发展。特别是在神经退行性疾病的研究中，他们的工作为开发干预蛋白质折叠过程的新药物开辟了道路。▲Barry Halliwell教授
新加坡国立大学的Halliwell教授在自由基与抗氧化剂研究领域做出了开创性贡献。他与合作者于1976年提出了广为人知的Foyer-Halliwell-Asada循环，揭示了植物如何通过抗坏血酸盐-谷胱甘肽循环来清除过氧化物，保护叶绿体免受损伤。这一发现不仅对植物生物化学产生了重大影响，也为研究自由基在生命系统中的作用奠定了基础。Halliwell教授进一步将研究重心转向自由基与人类疾病的关联，开创性的研究揭示了金属催化自由基反应在疾病中的作用。他指出，在氧化应激条件下，释放的铁可催化细胞内自由基反应，削弱抗氧化酶的保护作用，引发一系列氧化损伤。这包括铁过剩、心肌损伤、癌症免疫疗法导致的毒性及炎性病变等情况，为疾病机制提供了新的视角。此外，Halliwell教授在自由基检测方法的开发上也取得了突破。他与团队建立了基于芳环羟基化及DNA损伤化学“指纹”等技术的新检测方法，尤其是质谱分析技术，帮助解读不同自由基造成的损伤特征。这项技术已用于解析帕金森病及阿尔茨海默病中的氧化损伤，深化了对DNA氧化损伤在多种疾病中的作用理解。Halliwell教授的这些研究，为神经退行性疾病的机制研究与疗法开发提供了重要线索。
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参考资料：
[1] The next Nobel Prize in chemistry or in physiology or medicine.
Retrieved October 3, 2024 from https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(24)00362-3
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