来源：药渡
撰文：幻目 编辑：维他命
COVID-19大流行的到来使制药行业迎来一个前所未有的时期，mRNA疫苗在史无前例的时间内从研发发展到全球推广，并为开发者带来了创纪录的利润。根据Statista 的数据，到2030年，全球mRNA治疗药物市场规模预计将达到680亿美元。
传统疫苗通常需要5到10年的时间才能开发并推向市场。mRNA在生产过程中没有保护剂，不添加抗生素，也不需要佐剂，因为自带免疫原性，所以没有动物源性，安全性良好。此外，mRNA研发的制备生产周期非常短，由于是平台技术，易于放大。因此，mRNA新冠疫情后成为病毒、肿瘤领域的开发热点。
本文将重点介绍不久的将来就可能提供给患者的五种重磅mRNA候选疫苗。
研发公司：辉瑞/BioNTech
开发阶段：3期临床
适应症：流感和流感/COVID-19组合
自从成功开发COVID-19疫苗Comirnaty后，辉瑞和BioNTech扩大了合作，以建立mRNA疫苗管线。下一个可能获得批准的候选疫苗是流感疫苗PF-07252220，辉瑞去年发布了III期试验结果，证明在18至64岁的患者中疗效优于已上市的流感疫苗。然而在次要免疫原性疗效终点方面，该疫苗仅针对甲型流感病毒株（而非乙型流感病毒株）达到次要终点。安全性方面，该流感mRNA候选疫苗在18-64岁年龄组的安全性特征与标准流感疫苗相似。辉瑞预计将在晚些时候公布65岁及以上成年人的3期试验数据。
两个公司还计划推进针对流感和COVID-19的联合mRNA疫苗。然而，仅达到一项免疫原性治疗终点的结果，使得两家公司不得不考虑调整开发方向。
研发公司：Moderna
开发阶段：3期临床
适应症：流感和流感/COVID-19组合
由于辉瑞研发PF-07252220疫苗时遇到绊脚石，Moderna的COVID-19/流感疫苗 mRNA-1083可能是第一个进入市场的此类联合疫苗。mRNA-1083由Moderna的流感疫苗mRNA-1010和下一代新冠疫苗mRNA-1283组成。mRNA-1083的3期研究在2个独立的年龄队列中评估mRNA-1083的免疫原性、安全性和反应原性：
在65岁及以上的成年人组中，mRNA-1083与赛诺菲的高剂量流感疫苗Fluzone和Moderna的Spikevax进行了比较； 在50岁至65岁以下的成年人组中，mRNA-1083则与GSK的Fluarix和Moderna的Spikevax进行了比较。
Moderna表示，在两组实验中，Moderna的联合疫苗显示出对照组的非劣效性，并引发了对三种流感病毒株（H1N1，H3N2和B/Victoria）以及SARS-CoV-2的统计学上显著更高的免疫反应。6月，该公司发布了III期试验的结果，Moderna也成为第一家和迄今为止唯一一家公布COVID-19/流感联合疫苗III期阳性结果的公司。
未来，Moderna计划将其新批准的RSV疫苗（呼吸道合胞病毒疫苗）添加到联合疫苗中，针对所有三种传染病产生三重疫苗。
研发公司：GSK/CureVac
开发阶段：2期临床
适应症：流感和流感/COVID-19组合
7月，GSK购买了CureVac公司针对COVID-19（GSK4388067）和流感 （GSK4382276）mRNA疫苗的全球开发权，并可选择开发针对禽流感的组合疫苗和附加疫苗。GSK4388067和GSK4382276目前都处于II期试验中，因此不会落后于竞争对手太多。
研发公司：Moderna
开发阶段：3期临床
适应症：非小细胞肺癌和黑色素瘤
Moderna正在开发mRNA-4157，这是一种目前正在探索III期临床的治疗性疫苗。mRNA-4157癌症疫苗包含最多34种编码新抗原的单一合成mRNA分子，这些新抗原是根据患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成。当将此癌症疫苗注射入体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。该疫苗是与默克合作开发的，并与默克的帕博利珠单抗（Keytruda，K药）组合使用，提高PD-1抑制剂的疗效，从而提供更好的抗肿瘤效果。
来自临床2b期随机试验评估了个体化新抗原疗法mRNA-4157与默沙东PD-1抑制剂Keytruda组合，在经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV期）患者中的疗效与安全性。分析显示，与Keytruda单药治疗相比，mRNA-4157联合Keytruda治疗显著改善无复发生存时间（RFS），可使复发或死亡风险降低49%。并改善无远处转移生存时间，使患者的远处转移或死亡风险降低62%。
试验中观察到的不良事件与之前报告一致。报告治疗相关≥3级不良事件的患者数量相似（联合疗法组为25%，Keytruda单药组为20%）。最常见的不良事件是疲劳（60.6%）、注射部位疼痛（56.7%）和寒战（49%）。
2023年7月6日，Moderna的合作伙伴默沙东启动了肿瘤新抗原mRNA-4157的首个III期临床试验（V940-001）。该研究旨在评估mRNA-4157联合帕博利珠单抗对比安慰剂联合K药治疗未接受过系统治疗的高风险II-IV期黑色素瘤患者的有效性和安全性。
2023年10月11日，默沙东启动了第二项III期临床试验（V940-002），该研究旨在评估mRNA-4157联合帕博利珠单抗对比安慰剂联合K药辅助治疗完全切除II期、IIIA期、IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性和安全性。顺利的话，预计该疫苗最早在2025年上市。
研发公司：Moderna
开发阶段：3期临床
适应症：巨细胞病毒
Moderna正在开发用于巨细胞病毒（CMV）的mRNA-1647，CMV是美国出生缺陷最常见的感染原因。世界上1/150的新生儿会出现先天性CMV感染，大约20%受到感染的婴儿会产生长期缺陷，25%受到感染的婴儿会出现听力丧失。然而目前没有针对CMV的获批疫苗。
mRNA-1647是一款由6种mRNA构成的CMV疫苗，5种mRNA编码CMV与细胞膜结合的五聚体复合物的不同亚基，一种mRNA编码糖蛋白B。这些蛋白对CMV感染上皮细胞和成纤维细胞非常重要。mRNA-1647旨在激发对这些蛋白的免疫反应，从而预防CMV感染。
2期随机、盲法、安慰剂对照mRNA-1647剂量探索试验在18-40岁CMV血清阴性和血清阳性健康成人中进行（NCT04232280）。主要终点是整个研究期间的安全性，包括每次给药后长达7天内征集的不良反应（AR），以及最后一次给药后长达12个月内针对上皮细胞感染和成纤维细胞感染的中和抗体（nAb）滴度。
结果显示，在随机分组的315名成人中，第1剂后，各血清状态组中最常见的局部和全身自发性AR分别是疼痛（mRNA-1647：73.3%-89.2%；安慰剂：18.5%-18.9%）和疲劳（mRNA-1647：28.9%-72.2%；安慰剂：25.9%-30.2%）。在第2剂和第3剂后观察到了类似的AR趋势。在所有mRNA-1647组中均观察到针对上皮细胞感染和成纤维细胞感染的nAb滴度。在每次mRNA-1647剂量后均观察到针对上皮细胞感染的强劲nAb反应，并且这种反应一直持续到研究结束（最后一次剂量后12个月）；血清阴性mRNA-1647 100µg接受者的针对上皮细胞感染的nAb滴度超过了基线时所有血清阳性接受者的几何平均滴度。
目前正在进行的是3期临床试验，旨在评估CMV疫苗mRNA-1647对16至40岁健康受试者的有效性、安全性和免疫原性。该研究的主要目的是评估mRNA-1647疫苗在CMV血清阴性女性参与者中的疗效，并评估所有参与者中mRNA-1647疫苗的安全性和免疫反应原性。
Moderna在3月份表示，预计到2024年底将对疫苗的功效进行第一次中期分析。该公司还推进了9至15岁青少年和成人移植患者的适应症扩展研究。
随着mRNA新冠疫苗销量下滑，国内很多企业也转向了mRNA疫苗其他适应症的研发，如苏州艾博生物针对晚期实体瘤的ABO2011，嘉晨西海针对晚期实体瘤的JCXH-212、针对合胞病毒的JCXH-108，但目前大多还是处在临床I/II期阶段，上述5种mRNA疫苗若能获批上市，必将给后续mRNA疫苗开发企业带来激励，推动mRNA疫苗研发的持续发展。
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COVID-19大流行的到来使制药行业迎来一个前所未有的时期，mRNA疫苗在史无前例的时间内从研发发展到全球推广，并为开发者带来了创纪录的利润。根据Statista 的数据，到2030年，全球mRNA治疗药物市场规模预计将达到680亿美元。
传统疫苗通常需要5到10年的时间才能开发并推向市场。mRNA在生产过程中没有保护剂，不添加抗生素，也不需要佐剂，因为自带免疫原性，所以没有动物源性，安全性良好。此外，mRNA研发的制备生产周期非常短，由于是平台技术，易于放大。因此，mRNA新冠疫情后成为病毒、肿瘤领域的开发热点。
本文将重点介绍不久的将来就可能提供给患者的五种重磅mRNA候选疫苗。
研发公司：辉瑞/BioNTech
开发阶段：3期临床
适应症：流感和流感/COVID-19组合
自从成功开发COVID-19疫苗Comirnaty后，辉瑞和BioNTech扩大了合作，以建立mRNA疫苗管线。下一个可能获得批准的候选疫苗是流感疫苗PF-07252220，辉瑞去年发布了III期试验结果，证明在18至64岁的患者中疗效优于已上市的流感疫苗。然而在次要免疫原性疗效终点方面，该疫苗仅针对甲型流感病毒株（而非乙型流感病毒株）达到次要终点。安全性方面，该流感mRNA候选疫苗在18-64岁年龄组的安全性特征与标准流感疫苗相似。辉瑞预计将在晚些时候公布65岁及以上成年人的3期试验数据。
两个公司还计划推进针对流感和COVID-19的联合mRNA疫苗。然而，仅达到一项免疫原性治疗终点的结果，使得两家公司不得不考虑调整开发方向。
研发公司：Moderna
开发阶段：3期临床
适应症：流感和流感/COVID-19组合
由于辉瑞研发PF-07252220疫苗时遇到绊脚石，Moderna的COVID-19/流感疫苗 mRNA-1083可能是第一个进入市场的此类联合疫苗。mRNA-1083由Moderna的流感疫苗mRNA-1010和下一代新冠疫苗mRNA-1283组成。mRNA-1083的3期研究在2个独立的年龄队列中评估mRNA-1083的免疫原性、安全性和反应原性：
在65岁及以上的成年人组中，mRNA-1083与赛诺菲的高剂量流感疫苗Fluzone和Moderna的Spikevax进行了比较； 在50岁至65岁以下的成年人组中，mRNA-1083则与GSK的Fluarix和Moderna的Spikevax进行了比较。
Moderna表示，在两组实验中，Moderna的联合疫苗显示出对照组的非劣效性，并引发了对三种流感病毒株（H1N1，H3N2和B/Victoria）以及SARS-CoV-2的统计学上显著更高的免疫反应。6月，该公司发布了III期试验的结果，Moderna也成为第一家和迄今为止唯一一家公布COVID-19/流感联合疫苗III期阳性结果的公司。
未来，Moderna计划将其新批准的RSV疫苗（呼吸道合胞病毒疫苗）添加到联合疫苗中，针对所有三种传染病产生三重疫苗。
研发公司：GSK/CureVac
开发阶段：2期临床
适应症：流感和流感/COVID-19组合
7月，GSK购买了CureVac公司针对COVID-19（GSK4388067）和流感 （GSK4382276）mRNA疫苗的全球开发权，并可选择开发针对禽流感的组合疫苗和附加疫苗。GSK4388067和GSK4382276目前都处于II期试验中，因此不会落后于竞争对手太多。
研发公司：Moderna
开发阶段：3期临床
适应症：非小细胞肺癌和黑色素瘤
Moderna正在开发mRNA-4157，这是一种目前正在探索III期临床的治疗性疫苗。mRNA-4157癌症疫苗包含最多34种编码新抗原的单一合成mRNA分子，这些新抗原是根据患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成。当将此癌症疫苗注射入体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。该疫苗是与默克合作开发的，并与默克的帕博利珠单抗（Keytruda，K药）组合使用，提高PD-1抑制剂的疗效，从而提供更好的抗肿瘤效果。
来自临床2b期随机试验评估了个体化新抗原疗法mRNA-4157与默沙东PD-1抑制剂Keytruda组合，在经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV期）患者中的疗效与安全性。分析显示，与Keytruda单药治疗相比，mRNA-4157联合Keytruda治疗显著改善无复发生存时间（RFS），可使复发或死亡风险降低49%。并改善无远处转移生存时间，使患者的远处转移或死亡风险降低62%。
试验中观察到的不良事件与之前报告一致。报告治疗相关≥3级不良事件的患者数量相似（联合疗法组为25%，Keytruda单药组为20%）。最常见的不良事件是疲劳（60.6%）、注射部位疼痛（56.7%）和寒战（49%）。
2023年7月6日，Moderna的合作伙伴默沙东启动了肿瘤新抗原mRNA-4157的首个III期临床试验（V940-001）。该研究旨在评估mRNA-4157联合帕博利珠单抗对比安慰剂联合K药治疗未接受过系统治疗的高风险II-IV期黑色素瘤患者的有效性和安全性。
2023年10月11日，默沙东启动了第二项III期临床试验（V940-002），该研究旨在评估mRNA-4157联合帕博利珠单抗对比安慰剂联合K药辅助治疗完全切除II期、IIIA期、IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性和安全性。顺利的话，预计该疫苗最早在2025年上市。
研发公司：Moderna
开发阶段：3期临床
适应症：巨细胞病毒
Moderna正在开发用于巨细胞病毒（CMV）的mRNA-1647，CMV是美国出生缺陷最常见的感染原因。世界上1/150的新生儿会出现先天性CMV感染，大约20%受到感染的婴儿会产生长期缺陷，25%受到感染的婴儿会出现听力丧失。然而目前没有针对CMV的获批疫苗。
mRNA-1647是一款由6种mRNA构成的CMV疫苗，5种mRNA编码CMV与细胞膜结合的五聚体复合物的不同亚基，一种mRNA编码糖蛋白B。这些蛋白对CMV感染上皮细胞和成纤维细胞非常重要。mRNA-1647旨在激发对这些蛋白的免疫反应，从而预防CMV感染。
2期随机、盲法、安慰剂对照mRNA-1647剂量探索试验在18-40岁CMV血清阴性和血清阳性健康成人中进行（NCT04232280）。主要终点是整个研究期间的安全性，包括每次给药后长达7天内征集的不良反应（AR），以及最后一次给药后长达12个月内针对上皮细胞感染和成纤维细胞感染的中和抗体（nAb）滴度。
结果显示，在随机分组的315名成人中，第1剂后，各血清状态组中最常见的局部和全身自发性AR分别是疼痛（mRNA-1647：73.3%-89.2%；安慰剂：18.5%-18.9%）和疲劳（mRNA-1647：28.9%-72.2%；安慰剂：25.9%-30.2%）。在第2剂和第3剂后观察到了类似的AR趋势。在所有mRNA-1647组中均观察到针对上皮细胞感染和成纤维细胞感染的nAb滴度。在每次mRNA-1647剂量后均观察到针对上皮细胞感染的强劲nAb反应，并且这种反应一直持续到研究结束（最后一次剂量后12个月）；血清阴性mRNA-1647 100µg接受者的针对上皮细胞感染的nAb滴度超过了基线时所有血清阳性接受者的几何平均滴度。
目前正在进行的是3期临床试验，旨在评估CMV疫苗mRNA-1647对16至40岁健康受试者的有效性、安全性和免疫原性。该研究的主要目的是评估mRNA-1647疫苗在CMV血清阴性女性参与者中的疗效，并评估所有参与者中mRNA-1647疫苗的安全性和免疫反应原性。
Moderna在3月份表示，预计到2024年底将对疫苗的功效进行第一次中期分析。该公司还推进了9至15岁青少年和成人移植患者的适应症扩展研究。
随着mRNA新冠疫苗销量下滑，国内很多企业也转向了mRNA疫苗其他适应症的研发，如苏州艾博生物针对晚期实体瘤的ABO2011，嘉晨西海针对晚期实体瘤的JCXH-212、针对合胞病毒的JCXH-108，但目前大多还是处在临床I/II期阶段，上述5种mRNA疫苗若能获批上市，必将给后续mRNA疫苗开发企业带来激励，推动mRNA疫苗研发的持续发展。
「度伐利尤单抗」两连胜，阿斯利康重磅免疫疗法再添新筹码
Science：攻克“不可成药”靶点，揭秘如何降解KRAS蛋白
35年来首款！FDA批准BMS新型精神分裂症药物，5款新药紧随其后……
