▎药明康德内容团队编辑
近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。自体基因编辑造血干细胞疗法Casgevy在加拿大获批上市，用于治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病（SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者，以及输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。Capricor Therapeutics公司的杜氏肌营养不良（DMD）细胞疗法deramiocel即将递交上市申请。首个进入人体临床试验的工程化B细胞疗法ISP-001的1期临床试验数据积极。邓宏魁教授合作团队开发的利用化学重编程诱导多能干细胞制备的胰岛细胞在临床试验中使1名1型糖尿病患者实现了临床功能性治愈。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。
图片来源：123RF
———✦研发进展✦———
◇ Vertex Pharmaceuticals公司宣布，加拿大卫生部已批准自体基因编辑造血干细胞疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）上市，用于治疗12岁及以上SCD伴复发性VOCs患者，以及TDT患者。这项批准是基于两项全球正在进行的临床试验（针对SCD患者的CLIMB-121研究和针对TDT患者的CLIMB-111研究）的积极中期结果。两项试验均达到了主要终点，即患者至少连续12个月没有发生重度VOC或不需进行输血。其安全性与使用白消安清髓性预处理和造血干细胞移植基本一致。
2023年11月，Casgevy获英国药品和健康产品管理局（MHRA）有条件上市许可，用于治疗12岁及以上SCD与TDT患者，成为全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。美国FDA并于2023年12月与今年1月先后批准该疗法用于治疗SCD与TDT患者。今年2月，欧盟委员会（EC）授予该疗法有条件上市许可，用于治疗12岁及以上SCD与TDT患者。
◇ Capricor Therapeutics公司宣布，在与美国FDA完成近期会议后，该公司计划基于现有的心脏数据和自然病史数据，为其在研细胞疗法deramiocel（CAP-1002）递交生物制品许可申请（BLA），用于治疗DMD相关心肌病患者。该BLA申请预计在2024年10月启动递交，并在2024年底完成全部提交。此前公布的HOPE-2开放标签扩展研究数据显示，接受deramiocel治疗的患者评估上肢功能的指标获得统计显著改善。
Deramiocel是一种来源于健康人类心脏的基质细胞。它们通过释放包含微RNA、非编码RNA和蛋白的外泌体，改善DMD患者肌肉瘢痕或纤维化以及心脏功能。Deramiocel还显示出有效的免疫调节活性，可能促进细胞再生。目前美国FDA已授予deramiocel再生医学先进疗法认定与孤儿药资格。
◇ Immusoft公司公布了其工程化B细胞疗法ISP-001用于治疗1型黏多糖贮积症（MPS I）的1期临床试验中首例患者的积极结果。分析显示，该名成年患者展现药效学和身体功能上的改善，并且在生活质量和日常生活活动上获得了显著的进步。患者与MPS I相关的疼痛也获得减轻。安全性方面，ISP-001的耐受性良好。截至2024年9月19日，尚未报告任何不良事件。
MPS I是一种罕见且致命的儿童遗传病，会影响身体产生α-L-艾杜糖苷酸酶（IDUA，一种有助于分解细胞内长链糖的必需酶）的能力。糖链若无法分解会在细胞中积聚并造成渐进性损伤，这种积聚会发生在包括大脑的组织中。ISP-001细胞使用“睡美人”转座子系统（Sleeping Beauty transposon system）表达α-L-艾杜糖苷酶，从而改善MPS I症状。ISP-001已获得FDA的孤儿药资格和MPS I的罕见儿科疾病认定。根据新闻稿，ISP-001是首个进入人体临床试验的工程化B细胞疗法。
◇ KSQ Therapeutics公司宣布美国FDA已经批准其工程化肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法KSQ-004EX的IND申请。KSQ-004EX由患者来源的TIL组成，这些细胞中编码SOCS1和Regnase-1的基因通过CRISPR/Cas9基因编辑被灭活，有望彻底改变实体瘤的治疗。在临床前研究中，KSQ-004EX在对PD-1抑制剂难治的实体瘤模型中显示出更强的抗肿瘤功能。
◇ Minovia Therapeutics公司宣布，美国FDA已批准其自体造血干细胞产品MNV-201的IND申请，支持其启动MNV-201在低风险骨髓增生异常综合征（MDS）患者中的1b期剂量探索临床试验。MNV-201是一种富含异体线粒体的自体造血干细胞产品。该产品旨在恢复低风险MDS患者造血干细胞的线粒体功能，从而改善向红细胞谱系的分化，并有可能改善贫血。临床前研究表明，MNV-201有可能实现安全给药、低免疫原性风险和规模化生产，以满足大量可能符合MNV-201治疗条件的患者的需求。
◇ 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示显示，合源生物纳基奥仑赛注射液新适应症上市申请获得受理。纳基奥仑赛为一款靶向CD19的自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞注射液。根据合源生物官网研发管线推测，本次申报上市的适应症可能是复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）。针对该适应症，纳基奥仑赛注射液正处于关键性2/3期临床研究阶段。
今年6月，合源生物在欧洲血液学协会年会（2024 EHA）以壁报形式公布了纳基奥仑赛注射液治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的1期临床试验长期随访结果。截至2022年11月1日，中位随访时间24.1个月，客观缓解率（ORR）为66.7%，完全缓解率（CR）为55.6%，中位持续缓解时间（DOR）和总生存期（OS）尚未到达，2年的无进展生存率和总生存率分别为33.3%和66.7%。研究人员认为，纳基奥仑赛注射液在复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者中显示出良好的安全性和疗效。
◇ 近日，由天津市第一中心医院沈中阳教授、王树森研究员，与北京大学、昌平实验室邓宏魁教授合作领衔的研究团队开发的干细胞再生疗法治疗1型糖尿病的临床研究结果登上《细胞》杂志。在该临床研究中，患者接受了利用化学重编程诱导多能干细胞制备的胰岛细胞。目前，首例患者已恢复了内源自主性、生理性的血糖调控，移植75天后完全稳定地脱离胰岛素注射治疗，目前疗效已稳定持续1年以上，实现了临床功能性治愈。
邓宏魁教授表示，化学重编程技术制备的功能细胞在临床治疗疾病的成功，表明化学重编程有望成为高效制备各种功能细胞类型的通用底层技术，为细胞治疗在重大疾病治疗上的广泛应用开辟了新的道路。
◇ 精准生物宣布，其注射用MC-1-50细胞制剂用于治疗成人难治性系统性红斑狼疮（SLE）的IND申请获国家药品监督管理局审评中心（CDE）正式受理。MC-1-50是该公司自主研发的、基于PRIMCAR平台开发的第二代靶向CD19的CAR-T细胞疗法，具备更低剂量、更小副作用、更持久的特点。此次获批的适应症是MC-1-50继B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤后获受理的第三项适应症。
———✦融资、合作、MA✦———
图片来源：123RF
◇ Genespire公司宣布完成4600万欧元（约5200万美元）的B轮融资，获得资金将支持该公司的核心候选产品GENE202的开发，直至进入治疗甲基丙二酸血症（MMA）的1/2期临床试验。本轮B轮融资还将加强公司产品管线，促进针对多种其他遗传疾病候选疗法的发现和临床前研究。
MMA是一种破坏某些氨基酸和脂肪代谢的严重遗传疾病，通常在婴儿早期发病，伴随高死亡率，临床表现包括肌无力、癫痫、发育迟缓和器官损伤。目前，尚无可改变MMA疾病进程的治疗方法。GENE202是一种现货型基因疗法，利用了该公司的免疫屏蔽慢病毒载体（ISLV）平台。GENE202设计为可静脉注射，使患者的肝脏终生产生该疗法。ISLV的作用机制使Genespire的治疗方法特别适用于当前面临最紧迫未满足医疗需求的遗传病儿童患者，同时也能惠及成人患者。
◇ 星赛瑞真宣布完成数千万元天使轮融资，并正式启动了天使+轮融资计划。本轮融资由复星医药旗下复健资本新药创新基金和创瑞投资嘉兴创琰基金共同投资，所得资金将用于核心管线和平台的持续推进，以及公司团队及研发实验室建设。星赛瑞真致力于通过再生医学技术创新和卓越的诱导多能干细胞（iPSC）器官移植替代产品的研发，为等待器官移植的患者带来革命性的治疗选择。
该公司建成了3个iPSC再生医学技术平台，包括CRG-iPSC（体细胞重编程平台）、CRG-EDIT（基因编辑平台）和CRG-XDIF（干细胞多向分化平台）。其研发管线目前有两款在研产品，iPSC衍生异体角膜内皮细胞产品CRG-101即将推进至临床申报阶段，iPSC衍生β-胰岛细胞产品CRG-002尚处于临床前研发阶段。
◇ 近日，信念医药宣布与拜耳集团的全资独立运营的基因疗法子公司Asklepios BioPharmaceutical达成战略合作，将共同探索创新基因疗法潜力。根据合同条款，双方将结合各自在基因治疗技术方面的专业积淀和优势力量，深入研究和探索通过肝脏靶向治疗途径实现创新基因治疗方案的疾病领域。
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近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。自体基因编辑造血干细胞疗法Casgevy在加拿大获批上市，用于治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病（SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者，以及输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。Capricor Therapeutics公司的杜氏肌营养不良（DMD）细胞疗法deramiocel即将递交上市申请。首个进入人体临床试验的工程化B细胞疗法ISP-001的1期临床试验数据积极。邓宏魁教授合作团队开发的利用化学重编程诱导多能干细胞制备的胰岛细胞在临床试验中使1名1型糖尿病患者实现了临床功能性治愈。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。
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◇ Vertex Pharmaceuticals公司宣布，加拿大卫生部已批准自体基因编辑造血干细胞疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）上市，用于治疗12岁及以上SCD伴复发性VOCs患者，以及TDT患者。这项批准是基于两项全球正在进行的临床试验（针对SCD患者的CLIMB-121研究和针对TDT患者的CLIMB-111研究）的积极中期结果。两项试验均达到了主要终点，即患者至少连续12个月没有发生重度VOC或不需进行输血。其安全性与使用白消安清髓性预处理和造血干细胞移植基本一致。
2023年11月，Casgevy获英国药品和健康产品管理局（MHRA）有条件上市许可，用于治疗12岁及以上SCD与TDT患者，成为全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。美国FDA并于2023年12月与今年1月先后批准该疗法用于治疗SCD与TDT患者。今年2月，欧盟委员会（EC）授予该疗法有条件上市许可，用于治疗12岁及以上SCD与TDT患者。
◇ Capricor Therapeutics公司宣布，在与美国FDA完成近期会议后，该公司计划基于现有的心脏数据和自然病史数据，为其在研细胞疗法deramiocel（CAP-1002）递交生物制品许可申请（BLA），用于治疗DMD相关心肌病患者。该BLA申请预计在2024年10月启动递交，并在2024年底完成全部提交。此前公布的HOPE-2开放标签扩展研究数据显示，接受deramiocel治疗的患者评估上肢功能的指标获得统计显著改善。
Deramiocel是一种来源于健康人类心脏的基质细胞。它们通过释放包含微RNA、非编码RNA和蛋白的外泌体，改善DMD患者肌肉瘢痕或纤维化以及心脏功能。Deramiocel还显示出有效的免疫调节活性，可能促进细胞再生。目前美国FDA已授予deramiocel再生医学先进疗法认定与孤儿药资格。
◇ Immusoft公司公布了其工程化B细胞疗法ISP-001用于治疗1型黏多糖贮积症（MPS I）的1期临床试验中首例患者的积极结果。分析显示，该名成年患者展现药效学和身体功能上的改善，并且在生活质量和日常生活活动上获得了显著的进步。患者与MPS I相关的疼痛也获得减轻。安全性方面，ISP-001的耐受性良好。截至2024年9月19日，尚未报告任何不良事件。
MPS I是一种罕见且致命的儿童遗传病，会影响身体产生α-L-艾杜糖苷酸酶（IDUA，一种有助于分解细胞内长链糖的必需酶）的能力。糖链若无法分解会在细胞中积聚并造成渐进性损伤，这种积聚会发生在包括大脑的组织中。ISP-001细胞使用“睡美人”转座子系统（Sleeping Beauty transposon system）表达α-L-艾杜糖苷酶，从而改善MPS I症状。ISP-001已获得FDA的孤儿药资格和MPS I的罕见儿科疾病认定。根据新闻稿，ISP-001是首个进入人体临床试验的工程化B细胞疗法。
◇ KSQ Therapeutics公司宣布美国FDA已经批准其工程化肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法KSQ-004EX的IND申请。KSQ-004EX由患者来源的TIL组成，这些细胞中编码SOCS1和Regnase-1的基因通过CRISPR/Cas9基因编辑被灭活，有望彻底改变实体瘤的治疗。在临床前研究中，KSQ-004EX在对PD-1抑制剂难治的实体瘤模型中显示出更强的抗肿瘤功能。
◇ Minovia Therapeutics公司宣布，美国FDA已批准其自体造血干细胞产品MNV-201的IND申请，支持其启动MNV-201在低风险骨髓增生异常综合征（MDS）患者中的1b期剂量探索临床试验。MNV-201是一种富含异体线粒体的自体造血干细胞产品。该产品旨在恢复低风险MDS患者造血干细胞的线粒体功能，从而改善向红细胞谱系的分化，并有可能改善贫血。临床前研究表明，MNV-201有可能实现安全给药、低免疫原性风险和规模化生产，以满足大量可能符合MNV-201治疗条件的患者的需求。
◇ 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示显示，合源生物纳基奥仑赛注射液新适应症上市申请获得受理。纳基奥仑赛为一款靶向CD19的自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞注射液。根据合源生物官网研发管线推测，本次申报上市的适应症可能是复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）。针对该适应症，纳基奥仑赛注射液正处于关键性2/3期临床研究阶段。
今年6月，合源生物在欧洲血液学协会年会（2024 EHA）以壁报形式公布了纳基奥仑赛注射液治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的1期临床试验长期随访结果。截至2022年11月1日，中位随访时间24.1个月，客观缓解率（ORR）为66.7%，完全缓解率（CR）为55.6%，中位持续缓解时间（DOR）和总生存期（OS）尚未到达，2年的无进展生存率和总生存率分别为33.3%和66.7%。研究人员认为，纳基奥仑赛注射液在复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者中显示出良好的安全性和疗效。
◇ 近日，由天津市第一中心医院沈中阳教授、王树森研究员，与北京大学、昌平实验室邓宏魁教授合作领衔的研究团队开发的干细胞再生疗法治疗1型糖尿病的临床研究结果登上《细胞》杂志。在该临床研究中，患者接受了利用化学重编程诱导多能干细胞制备的胰岛细胞。目前，首例患者已恢复了内源自主性、生理性的血糖调控，移植75天后完全稳定地脱离胰岛素注射治疗，目前疗效已稳定持续1年以上，实现了临床功能性治愈。
邓宏魁教授表示，化学重编程技术制备的功能细胞在临床治疗疾病的成功，表明化学重编程有望成为高效制备各种功能细胞类型的通用底层技术，为细胞治疗在重大疾病治疗上的广泛应用开辟了新的道路。
◇ 精准生物宣布，其注射用MC-1-50细胞制剂用于治疗成人难治性系统性红斑狼疮（SLE）的IND申请获国家药品监督管理局审评中心（CDE）正式受理。MC-1-50是该公司自主研发的、基于PRIMCAR平台开发的第二代靶向CD19的CAR-T细胞疗法，具备更低剂量、更小副作用、更持久的特点。此次获批的适应症是MC-1-50继B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤后获受理的第三项适应症。
———✦融资、合作、MA✦———
图片来源：123RF
◇ Genespire公司宣布完成4600万欧元（约5200万美元）的B轮融资，获得资金将支持该公司的核心候选产品GENE202的开发，直至进入治疗甲基丙二酸血症（MMA）的1/2期临床试验。本轮B轮融资还将加强公司产品管线，促进针对多种其他遗传疾病候选疗法的发现和临床前研究。
MMA是一种破坏某些氨基酸和脂肪代谢的严重遗传疾病，通常在婴儿早期发病，伴随高死亡率，临床表现包括肌无力、癫痫、发育迟缓和器官损伤。目前，尚无可改变MMA疾病进程的治疗方法。GENE202是一种现货型基因疗法，利用了该公司的免疫屏蔽慢病毒载体（ISLV）平台。GENE202设计为可静脉注射，使患者的肝脏终生产生该疗法。ISLV的作用机制使Genespire的治疗方法特别适用于当前面临最紧迫未满足医疗需求的遗传病儿童患者，同时也能惠及成人患者。
◇ 星赛瑞真宣布完成数千万元天使轮融资，并正式启动了天使+轮融资计划。本轮融资由复星医药旗下复健资本新药创新基金和创瑞投资嘉兴创琰基金共同投资，所得资金将用于核心管线和平台的持续推进，以及公司团队及研发实验室建设。星赛瑞真致力于通过再生医学技术创新和卓越的诱导多能干细胞（iPSC）器官移植替代产品的研发，为等待器官移植的患者带来革命性的治疗选择。
该公司建成了3个iPSC再生医学技术平台，包括CRG-iPSC（体细胞重编程平台）、CRG-EDIT（基因编辑平台）和CRG-XDIF（干细胞多向分化平台）。其研发管线目前有两款在研产品，iPSC衍生异体角膜内皮细胞产品CRG-101即将推进至临床申报阶段，iPSC衍生β-胰岛细胞产品CRG-002尚处于临床前研发阶段。
◇ 近日，信念医药宣布与拜耳集团的全资独立运营的基因疗法子公司Asklepios BioPharmaceutical达成战略合作，将共同探索创新基因疗法潜力。根据合同条款，双方将结合各自在基因治疗技术方面的专业积淀和优势力量，深入研究和探索通过肝脏靶向治疗途径实现创新基因治疗方案的疾病领域。
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