昨天、今天、明天，肿瘤伴随诊断之路走到了哪一天？

医药魔方

2周前

在抗肿瘤药物的开发过程中，伴随诊断试剂（CompanionDiagnostics，CDx）发挥了巨大的作用，药物能否成功，极大地依赖于CDx的性能[3,4]。

精准医疗经历20年的成长，终于有了自己的主流临床价值观。在创新的靶向治疗、免疫治疗甚至基因治疗等各路英雄开枝散叶的当下，对生物标志物机制的科学认知以及对技术可及性的务实考虑，均实现了蓬勃的发展。放眼全球，对于抗肿瘤药物与伴随诊断产品的生命周期，各个国家/地区给出的解法也不尽相同。

结合我国国情，诊断的策略直接嵌入药物研发注册过程已是上上策，二者在开发、注册、上市推广和医保覆盖环节中，均需要密切协同。在这个滚滚向前的创新药大潮中，无论是跨国药企还是本土新贵，如何腾挪出自己的身位，拥有一片天地？中长期的伴随诊断策略又该如何考虑？作为从业者，小编跟大家一起品品昨天、今天和明天，不宣泄、不抱怨，我们只看干货。

▌缘起，一场自我救赎

一切还是源自那个传奇。2003年，阿斯利康一款新型靶蛋白抑制剂Gifitinib（吉非替尼）在美国被附条件批准上市，FDA的条件即是以三项临床研究(IBREESE, ISEL, INTEREST)继续验证其对于晚期肺癌的治疗效果。后续的研究结果均不达预期——吉非替尼+化疗的组合对比安慰剂并没有显著延长患者生存时间，于是这款药物在美国市场苦苦支撑2年后便被FDA勒令限制应用，与退市无异[1]。

阿斯利康此后经历的至暗时刻也许不止这一个，但这款药物带来的业内对于精准医疗的认知升级，改变了整个肿瘤诊疗的生态和未来。吉非替尼在中国治病救人，其实从2005年就开始了；直到2009年，由吴一龙、莫树锦两位医生主导的IPASS研究（易瑞沙泛亚洲研究）结果发表于《新英格兰医学杂志》[8]：研究证实，携带EGFR突变的肺腺癌人群才是EGFR-TKI治疗的优势人群——原来不是药效不好，而是选错了吃药的人！而EGFR突变发生率在亚洲与西方患者中存在巨大差异（40~50% vs 10~20%），这个研究直接挽救了这款药物，也使易瑞沙重新回到肺癌治疗的中心，并于此后10年大放异彩。

这段往事之所以如史诗般被后人传颂，因为它犹如夏夜惊雷，让“精准医疗”的概念瞬间具象化，肿瘤靶向治疗的时代自此亮如白昼、喷薄创新至今。

值得一提的是，易瑞沙的首次上市是在2002年7月的日本，这个时间早于FDA（2003年5月）近一年。作为成熟的医药大国，评审体系既要敬畏科学，更要对科学的判断有坚持的定力；既要敢为天下先，又要风雨不动安如山，受得住世间与时间的审视，江湖上自有你的地位。日本的事情暂且一放，我们后文再表。

▌肿瘤治疗离不开精准诊断

一个英雄的成长之路，一要有对手，二要有朋友，易瑞沙的故事还远未结束。2007年前后，阿斯利康的易瑞沙（吉非替尼）和罗氏的特罗凯（Erlotinib）同期在中国推广。面对罗氏当时强势的肿瘤市场地位，在夹缝中“生还”过的易瑞沙依旧如履薄冰。因为当时国内医生对“先诊断后用药”的认知极其有限，仅在乳腺癌治疗中围绕先检测HER-2后用赫赛汀有过小规模实践。面对荒芜，阿斯利康躬身入局耕耘只为生存；而彼时全球专注做肿瘤分子诊断的公司寥寥无几，中国更是几近空白；2010年，阿斯利康经过和英国本土的DxS（后被Qiagen收购）对比后，选择一家仅百人团队的中国本土初创公司艾德生物，开发并注册了EGFR PCR诊断试剂盒，开启了中国患者EGFR的检测普及之路。

渐渐地，医生发现相比其他产品只能带来少部分患者的获益，用易瑞沙治疗几乎都有效！这其实只是因为易瑞沙的伴随诊断试剂盒把EGFR突变患者提前筛选了出来，直观的体验就是：易瑞沙效果超好。思想钢印一旦形成，市场空间就此打开，易瑞沙此后在国内的销量扶摇直上。一朝垦荒播种，十年开枝散叶，中国医生对肿瘤精准医疗的认知也终成一片沃土。20年间，阿斯利康将肿瘤标志物的理念发挥到极致，在精准医疗领域继续擘画蓝图、开疆拓土，系统地实践着基于精准诊断的创新药布局。

▌看后来

自从EGFR检测在中国广泛应用，艾德生物这家诊断公司也取得了业务腾飞，如今已成为工信部公布的肿瘤精准医疗分子诊断试剂单项冠军上市企业。随着阿斯利康三代EGFR-TKI泰瑞沙（奥希替尼）的彻底成功，艾德也步步紧跟，在诊断领域实践着自己的探索与突破；其EGFR诊断试剂盒伴随泰瑞沙一道，在彼时中国药监正在探索伴随诊断的审批规则之时，产品则以更为严格的“伴随诊断的标准”获批上市。随着越来越多的跨国药厂与艾德生物展开合作，上市的靶向药物越来越多，并进入医保，PCR技术在肿瘤精准分子诊断浪潮中也逐渐得以广泛应用。

▌故事讲完，回归现实

在抗肿瘤药物的开发过程中，伴随诊断试剂（Companion Diagnostics，CDx）发挥了巨大的作用，药物能否成功，极大地依赖于CDx的性能[3,4]。药物的整个生命周期，CDx的产品策略均应相伴左右。

身处中国当下的时代语境，一声长叹行路难，貌似成了医药产业人最“交心”的互动方式；而回归到药物-诊断产品的中长期布局，包括研发、上市甚至出海，不怕卷，就怕卷不赢。一些苦学、呆学是需要的，四两拨千斤的巧思更是必要的。

放眼全球，美国、日本等成熟的医药市场对诊断-治疗的监管和保障体系已经磨合多年，各自滋养着一方水土。其中道道，多少值得一番品味：

美国 – 精准医疗的领航员

美国是最早提出CDx概念并率先建立针对性监管体系的国家，早在1998年FDA就批准了赫赛汀治疗HER-2阳性的乳腺癌，同时还批准了首款伴随诊断——基于免疫组化的HER-2诊断试剂[2]。此后，FDA在2014年确立了CDx产品的定义[5]，即：

1）为患者提供特定药物的关键性应用信息，

2）帮助医生评估不同患者的受益及潜在风险，

3）并确定治疗方案。

而在2016年发布的《体外伴随诊断试剂与药物共同开发指南(草案)》[6]中，FDA强调：

1）药物和CDx应尽量采取共同开发、同步上市的策略；2）CDx试剂最好在药物临床试验开展前，就确定其分析性能并能满足药物要求。

如今FDA及其下设的多个职能分支已经形成了健全的评审体系；体外诊断产品根据预期用途不同，申报途径可以是510(k)或者PMA，相对灵活的申报上市形式，可以满足成熟临床市场中多样化的场景需求。当然，CDx的监管级别最高，目前FDA批准的59款CDx产品中，绝大多数还是以最严格的PMA获批上市[7]，并且FDA于2023年9月发布了一份关于实验室开发检测（LDT）的拟议规章，旨在终止实验室对LDT的执法自由裁量权，明确表明这类产品将作为IVD产品受到FDA监管，加强监管的趋势进一步明确。如今FDA已批准基于IHC、PCR、FISH、NGS等多种技术平台的CDx产品上市；同时美国强大的医保支付能力也确保了诊断-治疗广泛落地于普罗大众。

日本 – 制度建设一百年，医疗创新似涌泉

作为创新医药大国，日本很早就完善了伴随诊断试剂的监管体系，是典型的强监管。其厚生劳动省与医疗器械局（PMDA），自2013年就发布成文通知，定义了伴随诊断试剂与药物联合开发的建议事项[8]。日本的监管思路与美国有所不同：

1）相比于FDA建议药物与CDx同时批准，日本PMDA对药物-诊断协同的监管更加前置，直接倡导药物与CDx同时提交上市申请——这促使CDx从早期就要嵌入到药物的开发过程；

2）对待药/械可及性的态度，FDA接受药物可以视临床急需情况，在CDx上市之前先行上市；而PMDA的看法正相反，如果CDx的延期不可避免，能否批准配套药物上市，要具体问题具体分析，慎之又慎——真正是将药械协同贯彻到底。

日本医生须首先为患者制定肿瘤标志物检测方案，并严格依据获批CDx产品的检测结果开具处方；整个诊断用药的流程由国民医保/社保全面覆盖。在如此强监管的临床体系下，伴随诊断产品的上市，会不会遭遇商业与医保的复合挑战呢？

事实上，全球领先的创新药械，在日本获批和商业化的进度往往不弱于美国，甚至时不时搞出全球第一！针对这一点，这个医药大国的制胜法宝，应该就是拥有成熟的医保支付体系。

日本的医保支付机制，即“医疗报酬点数法”，划分出医疗服务收费标准~6000项，药品及耗材收费标准~20000种，按照难易程度评点（即定价）并支付。医疗服务价格每两年调整一次，依据是当时的经济、房价、物价增长率等宏观经济指标，以及医疗机构的收支情况[9]。

这一创立于1927年的支付制度，多次迭代修正，历久弥新，像极了后世的DRG！这一制度有效量化了医生诊疗技术的价值，从根本上确保了药械协同的商业逻辑，更是精准医疗所倡导的“诊断-用药”模式能够国民化推行的基石。

欧盟 – 散装联盟各自为政，IVDR逐步落实

欧盟自2013年开展了针对伴随诊断试剂定义的论证，逐渐形成与FDA相近的监管政策。通过长久的努力，以欧盟委员会/EMA为主导的协调网络已经将31个国家、50个药品监管机构糅合在一起，至此药械的临床研究、监管体系有了稳定可持续性；但是由于成员国家五花八门的医保制度、临床实践，多少还是有些各过各的。产品上市可能只是开始，还要在分散的市场中历经八十一难。

欧盟当然也清楚自己的问题，与美国的监管部门亦长期保持着密切合作，随着2022年5月IVDR法规正式实施，可以预见其对CDx的监管和应用前景也会上升到与美国相似的高度。

伴随诊断产品上市情况

观察美国、日本、中国获批的典型伴随诊断产品（见文末附表）不难看出：在美国批准上市的NGS大panel最多，无论组织检测或液体活检，不乏适用于多种适应症的集成产品；日本的医保则覆盖了多种应用场景，留给医生较大的选择自由度。相比于美、日，中国已经上市的伴随诊断产品模式具有明显的“地域特征”——单基因或小panel、单一适应症（唯一的例外是艾德生物的一款NGS panel，适用于肺癌+肠癌）。

▌昨天是传奇，今天是他乡，我们脚下的泥土才是明天的远方

2020年，国家卫健委与NMPA接连发布了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》、《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》等标志性文件，我国正式迈入了按照伴随诊断标准监管的时代。历经磨合，产品审批的逻辑与临床实践的轮廓逐渐清晰起来。

国家局审评目前遵循的是“注册单元”原则，要求伴随诊断试剂聚焦在上市药物的临床研究与药效，因此批准的产品基本上是小panel，单一适应症；没有上市药物支撑的靶标不予批准。这个原则貌似刻板保守，实则是在强调靶标检测的临床价值，维护患者就医时最朴素的诉求：治疗决策事关生命，比起复杂、花哨的基因检测数据，错检、漏检才是无法容忍的。毕竟监管守住的是技术的底线，使用精确而合规的检测产品，是治病救人的底线。因为见生死，所以知进退。

伴随诊断试剂是药物的一部分，属于靶向药物的基础配套，二者的上市后推广和临床使用场景高度重合。产品能上市，上市能铺开，操作简便，费用合理，才是精准医疗普惠患者的核心属性。

当下市面上有一种错觉，仿佛“下一代”的技术就代表未来，这只能说是营销话术，从科学来讲，技术路线只有适不适合；NGS是临床需求之下，可供选择的一项技术平台，并没有应被优先采纳的特殊地位，一项技术也无法撑起一个“行业”。PCR才是诺奖级别的技术，NGS本质是对检测通量做了改进。

图片来源：worldscience

*PCR技术的发明人，凯利·穆利斯（Kary B. Mullis）博士，因为发明PCR而荣获1993年诺贝尔化学奖

PCR和NGS并存，PCR“反向”替代NGS的场景，已经在日本市场发生过：

2021年之前，日本肺癌患者可以接受NGS伴随诊断产品（Thermo公司的Oncomine）进行检测，这个过程需要7~14天。2021年，艾德生物开发的一款PCR-11基因伴随诊断试剂盒（简称：艾德PCR-11基因，商品名：艾惠捷^®）在日本获批上市，其检测精准、使用方便、成功率高，并且3天就能反馈检测结果，令医生青睐有加。市场迅速做出了反应：艾惠捷^®在上市后第三年就基本和之前市场通行的Oncomine平起平坐！集聚效应一旦形成，更多在日本寻求上市的靶向药物，都纷纷选择了这款诊断试剂，协同上市，大放异彩。

更加特殊的是，一款名叫谷美替尼（Glumetinib）的新药于2024年6月在日本上市。这款创新MET抑制剂的开发者是来自中国的海和药物，而它采用的患者入组方法、后成为伴随诊断共同上市的产品便是艾德的这款艾惠捷^®。这无疑是激动人心的：国产肿瘤靶向药物+国产伴随诊断产品互相依托，在日本实现了从注册临床研究到上市的全过程！这是从零到一的里程碑，更为未来中国药物的出海碾出了一条路。

近日，艾惠捷^®也在国内获批上市了，至此，这款伴随诊断产品实现了中日欧三地获批，用于7大伴随诊断基因、16种靶向药的用药指导。该产品的伴随诊断标签以及对应的靶向药物还在不断扩展，未来将持续服务更广泛的患者群体。

▌回到故事的起点

除了阿斯利康，当今几乎所有顶级药企、头部创新企业都在精准诊疗的路径上书写自己的故事。“出海去，到有风的地方去”也是优秀的本土药企谋求长远生存的不二选择。出门在外，山高水长，与熟悉的伙伴携手并进，其中便捷自不必多言。

艾德生物这家公司，陪伴着中国精准医疗诞生、成长，积累了大量伴随诊断产品研发、注册、推广的独特经验，比如Super-ARMS EGFR液体活检试剂、MSI泛癌种伴随诊断试剂、获批用于肺癌和肠癌双癌种的NGS-10基因伴随诊断试剂、用于卵巢癌PARPi的BRCA1/2伴随诊断试剂，包括刚刚在中国获批上市的肺癌伴随诊断试剂（艾惠捷^®）等，这些CDx产品都是国内独有的。

而作为中国本土的公司，深耕海外10余载，在全球的主要市场均能找到与艾德合作的医院和实验室、供应网络、技术支持专家、药企合作伙伴，其上市的检测产品覆盖了各大癌种的精准检测，已经惠及全球数百万肿瘤患者。这种相伴成长的过程，也必是这震荡的时代赋予我们最宝贵的人生经历。

▌写在最后

感谢诸君阅读至此。伴随诊断是肿瘤精准医疗领域的一个小分支，但遵循着等同于药物的审评和监管体系，在前辈们20多年的不懈探索和完善下，逐渐开枝散叶，与有荣焉。传奇已是过去，肿瘤诊疗的创新会蓬勃向前；当下科学、法规、市场的问题，会随着大浪淘沙冲干洗净；而苦寻与探索也不会停止，我们拭目以待。

莫穷前路难，

一步一欢喜。

轻盈飘过处，

已是天空里。

附表：美国、日本、中国的获批的典型伴随诊断产品

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[1]Clin Cancer Res (2016) 22 (6): 1307–1312.

[2]Companion Diagnostics. Chinese Pharmaceutical Affairs, 2018, 32(4): 432-437. DOI: 10.16153/j.1002-7777.2018.04.002. Jorgensen JT. Clinical application of companion diagnostics [J]. Trends Mol Med，2015，21 (7): 405⁃407.

[3]Vennapusa B，Manriquez G，Lynch M，et al. The Value of Companion Diagnostics［J］. J Appl Lab Med，2021，6（2）：570 ⁃576.

[4]U.S. FDA. Guidance for Industry and Food and Drug Adminis⁃ tration Staff. In Vitro Companion Diagnostic Devices［EB/ OL］. 2014：1⁃13［2021.4］

[5]U.S.FDA. Principles for Codevelopment of an In Vitro Com⁃ panion Diagnostic Device with a Therapeutic Product，Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff ［EB/OL］. 2016：1⁃48［2021.4］.

[6]U.S.FDA. List of Cleared or Approved Companion Diagnostic Devices（In Vitro and Imaging Tools）［EB/OL］，updated to 05/01/2024［2024.1］

[7]Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. Notification on Approval Application for in vitro Companion Diagnostics and Corresponding Therapeutic Products[S]. 2013.

[8]Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jiang H, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57. doi: 10.1056/NEJMoa0810699. Epub 2009 Aug 19. PMID: 19692680.

[9]冯泽昀王海银陈多杨燕房良金春林.日本医保支付政策及启示：以实验室项目为例[J].中国卫生质量管理,2018,25(01):104-106.[doi:10.13912/j.cnki.chqm.2018.25.1.32]

[10]Ohtsu A, Goto K, Yoshino T. Improvement of patient care using cancer genomic profiling: SCRUM-/CIRCULATE-Japan experience. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2023 Oct 11;99(8): 241-253.

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