关键提要：
作为第一款国内上市的KRAS G12C抑制剂，具有先发优势。先前海外上市的两款产品销售额不达预期，信达商业化能力成熟，或许有不一样的结果。
有较多待获批的产品，是否会形成价格内卷？非小细胞肺癌的一线KRAS G12C联合用法，或会影响单药产品价格，或会减少2线及以上患者对KRAS G12C的使用。
昔日不可成药靶点KRAS G12C的防线，正在逐渐被瓦解。
8月21日，NMPA附条件批准信达生物/劲方医药合作开发的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞片（GFH925/IBI351）上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC成人患者。
关于氟泽雷塞单药治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，最新数据来自于一项单臂II期研究。该项研究中共入组了116名患者，其中有84.5%患者既往接受过PD-(L)1抑制剂和铂类化疗，41.4%患者既往接受了≥2线的抗癌治疗。
中位随访15.1个月。有效性方面，IRRC确认ORR为49.1%；DCR为90.5%；中位DOR未达到，但有53.7%患者缓解持续时间达到12个月。
此外，该项研究还公布了生存分析，接受氟泽雷塞治疗的患者的中位PFS为9.7个月，OS数据未成熟，12个月OS率为54.4%。
安全性方面，92.2%患者发生了TRAE，其中41.1%患者为≥3级TRAE。常见的TRAE为贫血、ALT升高、AST升高、乏力和蛋白尿。除了贫血发生率为44.8%以外，上述其他事件的发生率在25%-30%范围内。TRAE造成9名患者停药。
此次获批，使得氟泽雷塞一举成为全球范围内的第3款，中国国内首款上市的KRAS G12C抑制剂。
目前，海外只有两款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别为安进的Sotorasib和Mirati（已被BMS 48亿美元收购）的Adagrasib，先后于2021年和2022年获得FDA加速批准，适应症均为2线及以上治疗具有KRAS G12C突变NSCLC。
但在获得疗效验证方面，这两款药物却获得了截然不同的结果：
2023年12月，安进更新监管动态，FDA 在审查CodeBreaK 200试验后，向安进追加了额外的上市后研究以支撑完全批准。据悉，这项研究最迟将于2028年2月完成。
对于Adagrasib，今年上半年其确证性研究达到了主要和关键次要终点——Adagrasib的中位PFS和ORR分别为5.5个月和32%，而多西他赛组的数字为3.8个月和9%。
回到国内，近一年正是KRAS G12C抑制剂的爆发期，在氟泽雷塞之后，排队亟待上市的还有益方生物/正大天晴的D-1553、加科思的格来雷赛，分别于今年的1月和5月获得CDE受理上市申请。
而对于海外已获批的两款KRAS G12C抑制剂，国内也有合作方推进上市进度。百济神州于2019年与安进达成合作，其中包括了Sotorasib的全球临床开发（2023年终止）；再鼎生物则是以一项价值3.38亿美元的交易获得Adagrasib在大中华区的独家开发和商业化权益。现在，这两款产品在国内均处于临床III期。
之前CSCO指南中，对于具有KRAS G12C突变的药物并无针对性药物推荐，这类患者的一线治疗和后线治疗都是参考IV期无驱动基因NSCLC治疗方式。在NSCLC患者中，KRAS G12C突变频率约为12%-14%，而以约90万的中国每年新发NSCLC患者数来看，仍有很多患者尚未得到有效的靶向治疗。
当然，KRAS G12C抑制剂也在除了NSCLC之外，胰腺癌和结直肠癌方面有临床探索。这里就先讨论已实现商业化的NSCLC领域。
所以尽管只是NSCLC后线，但氟泽雷塞还是获得了先发优势。
信达生物自2018年首款产品信迪利单抗获批上市以来，已经有10余款产品实现商业化，随之组建了高效的营销体系，覆盖3000多城市、5000多家医院的广泛覆盖。
NSCLC的竞争向来激烈。以EGFR-TKI来说，当前国内获批上市的产品就超10款，包括创新药和仿制药。第3代EGFR-TKI为主流，从销售额上我们能看到它们的市场分割。
2023年，第1款上市的阿斯利康的奥希替尼国内销售额约70亿元；第2款上市的是豪森药业的阿美替尼，销售额约为35亿元；第3款是2021年上市的艾利斯的伏美替尼，为19.8亿元；贝达生物的贝福替尼是第4款，于2023年上市，当年销售额约为0.6亿元。
如果非有特别突出的疗效优势，去替代先有之产品，并不是简单的事情，成本也会随之增加。而对于销售成熟的信达来说，或许能创造KRAS G12C抑制剂的新的结果。
为什么说新的结果？是因为既往两款KRAS G12C抑制剂的销售成果并不如预期般的好，2023年，Sotorasib的年销售总额为2.8亿美元，Adagrasib前3季度也不过为0.36亿美元。遥记得2022年时候，看到分析师对这两款药物的预测是这几年会达到10亿美元。
所以很多时候大家会说，上市是新的起点，是仍然面临失败风险的第一步。
价格会是一个麻烦。
2021年9月，信达生物和劲方医药达成战略合作，从后者获得氟泽雷塞在中国的开发和商业化权益，以及全球权益的选择权。首付款为2200万美元，以及不超过2.4亿美元的各种里程碑付款，还有后面年度销售净额的梯度特许权使用费。这些都是信达需要支付的成本。
这也是再鼎需要面对的问题。当这一两年间陆续几款KRAS G12抑制剂获批上市后，会不会开始“卷”价格。信达和再鼎背负着基础成本，但是诸如加科思完全自研，后者的行动会更加灵巧。
加科思在一线NSCLC中得到了有利结果。今年ASCO会议上，加科思报告了KRAS G12C抑制剂格来雷赛+SHP2抑制剂JAB-3312的II期研究结果。
194例入组患者中有102例为一线非小细胞肺癌患者，在他们中：ORR为64.7%，DCR为93.1%，中位PFS为12.2个月。其中最佳剂量组中，ORR数据达到了77.4%。
于是在今年2月份，CDE已经批准加科思联用组合的III期临床试验，对照组为标准治疗，即化疗+IO。
截至目前，海内外还没有一款SHP2抑制剂上市。如果这对组合能够顺利获批，在保证整体总价同时，单个药物可摆动的空间会更大，比如说SHP2抑制剂高价，KRAS G12C抑制剂低价。这两款都是加科思的自研产品。且虽然是在一线人群中应用，但单药的价格也会影响到后线的竞争。
此外，如果获批，那么接受过KRAS G12抑制剂+SHP2抑制剂组合的患者，很大可能不会在后线中接受其中任何的单药治疗。某种程度上，分流走了针对2线及以上NSCLC的KRAS G12抑制剂的患者群。
不过这只是一种猜想。退一步来说，KRAS G12C抑制剂+SHP2抑制剂到底走得通还不一定，近年以来能看到很多MNC停止了这对组合的开发。
但是这提示我们不仅仅只是关注当前获批的，或者说待获批的KRAS G12抑制剂们单药的临床数据。像先前7月，罗氏开展的III期研究中，首次将自有KRAS G12C抑制剂与当前其他海外获批的两款产品进行头对头比较，非常硬实地去证明优效性的行为自然可圈可点。
但我们需要将视角稍微再放大一点，一线才是具有威胁性的战场。
劲方医药在今年ASCO上公布了氟泽雷塞+抗EGFR单抗Cetuximab的一线NSCLC的II期数据——在20名至少进行过1此治疗后肿瘤评估的患者中，ORR为80%；整体DCR达到了100%。
这对信达来说是个好消息。但益方生物的D-1553在与应世生物FAK抑制剂Ifebemtinib的联用中，体现出了更高的一线ORR数据。
根据这项Ib/II期研究，接受这对组合治疗的33名NSCLC一线患者中，ORR为87.5%，DCR为93.8%；其余DOR、PFS、OS的中位时间均未达到，该项研究的中位随访时间仅为2.2个月。
此外，还有常见的与免疫、化疗联合使用。例如Sotorasib联合铂类双药化疗、Adagrasib联合纳武利尤单抗的III期对照研究已经分别启动，代表了KRAS G12C抑制剂能否分别取代当下NSCLC一线标准组合中的PD-(L)1部分或化疗部分的尝试。
参考资料：
氟泽雷塞的II期研究
https://www.jto.org/article/S1556-0864(24)00762-7/abstract
KRYSTAL-12试验：
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8509
KROCUS研究：
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8511
益方生物联用：
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8605
《新机制突围：KRAS G12C抑制剂一线联合的解题思路》
点击下方“药渡“，关注更多精彩内容
免责声明
微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！???
关键提要：
作为第一款国内上市的KRAS G12C抑制剂，具有先发优势。先前海外上市的两款产品销售额不达预期，信达商业化能力成熟，或许有不一样的结果。
有较多待获批的产品，是否会形成价格内卷？非小细胞肺癌的一线KRAS G12C联合用法，或会影响单药产品价格，或会减少2线及以上患者对KRAS G12C的使用。
昔日不可成药靶点KRAS G12C的防线，正在逐渐被瓦解。
8月21日，NMPA附条件批准信达生物/劲方医药合作开发的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞片（GFH925/IBI351）上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC成人患者。
关于氟泽雷塞单药治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，最新数据来自于一项单臂II期研究。该项研究中共入组了116名患者，其中有84.5%患者既往接受过PD-(L)1抑制剂和铂类化疗，41.4%患者既往接受了≥2线的抗癌治疗。
中位随访15.1个月。有效性方面，IRRC确认ORR为49.1%；DCR为90.5%；中位DOR未达到，但有53.7%患者缓解持续时间达到12个月。
此外，该项研究还公布了生存分析，接受氟泽雷塞治疗的患者的中位PFS为9.7个月，OS数据未成熟，12个月OS率为54.4%。
安全性方面，92.2%患者发生了TRAE，其中41.1%患者为≥3级TRAE。常见的TRAE为贫血、ALT升高、AST升高、乏力和蛋白尿。除了贫血发生率为44.8%以外，上述其他事件的发生率在25%-30%范围内。TRAE造成9名患者停药。
此次获批，使得氟泽雷塞一举成为全球范围内的第3款，中国国内首款上市的KRAS G12C抑制剂。
目前，海外只有两款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别为安进的Sotorasib和Mirati（已被BMS 48亿美元收购）的Adagrasib，先后于2021年和2022年获得FDA加速批准，适应症均为2线及以上治疗具有KRAS G12C突变NSCLC。
但在获得疗效验证方面，这两款药物却获得了截然不同的结果：
2023年12月，安进更新监管动态，FDA 在审查CodeBreaK 200试验后，向安进追加了额外的上市后研究以支撑完全批准。据悉，这项研究最迟将于2028年2月完成。
对于Adagrasib，今年上半年其确证性研究达到了主要和关键次要终点——Adagrasib的中位PFS和ORR分别为5.5个月和32%，而多西他赛组的数字为3.8个月和9%。
回到国内，近一年正是KRAS G12C抑制剂的爆发期，在氟泽雷塞之后，排队亟待上市的还有益方生物/正大天晴的D-1553、加科思的格来雷赛，分别于今年的1月和5月获得CDE受理上市申请。
而对于海外已获批的两款KRAS G12C抑制剂，国内也有合作方推进上市进度。百济神州于2019年与安进达成合作，其中包括了Sotorasib的全球临床开发（2023年终止）；再鼎生物则是以一项价值3.38亿美元的交易获得Adagrasib在大中华区的独家开发和商业化权益。现在，这两款产品在国内均处于临床III期。
之前CSCO指南中，对于具有KRAS G12C突变的药物并无针对性药物推荐，这类患者的一线治疗和后线治疗都是参考IV期无驱动基因NSCLC治疗方式。在NSCLC患者中，KRAS G12C突变频率约为12%-14%，而以约90万的中国每年新发NSCLC患者数来看，仍有很多患者尚未得到有效的靶向治疗。
当然，KRAS G12C抑制剂也在除了NSCLC之外，胰腺癌和结直肠癌方面有临床探索。这里就先讨论已实现商业化的NSCLC领域。
所以尽管只是NSCLC后线，但氟泽雷塞还是获得了先发优势。
信达生物自2018年首款产品信迪利单抗获批上市以来，已经有10余款产品实现商业化，随之组建了高效的营销体系，覆盖3000多城市、5000多家医院的广泛覆盖。
NSCLC的竞争向来激烈。以EGFR-TKI来说，当前国内获批上市的产品就超10款，包括创新药和仿制药。第3代EGFR-TKI为主流，从销售额上我们能看到它们的市场分割。
2023年，第1款上市的阿斯利康的奥希替尼国内销售额约70亿元；第2款上市的是豪森药业的阿美替尼，销售额约为35亿元；第3款是2021年上市的艾利斯的伏美替尼，为19.8亿元；贝达生物的贝福替尼是第4款，于2023年上市，当年销售额约为0.6亿元。
如果非有特别突出的疗效优势，去替代先有之产品，并不是简单的事情，成本也会随之增加。而对于销售成熟的信达来说，或许能创造KRAS G12C抑制剂的新的结果。
为什么说新的结果？是因为既往两款KRAS G12C抑制剂的销售成果并不如预期般的好，2023年，Sotorasib的年销售总额为2.8亿美元，Adagrasib前3季度也不过为0.36亿美元。遥记得2022年时候，看到分析师对这两款药物的预测是这几年会达到10亿美元。
所以很多时候大家会说，上市是新的起点，是仍然面临失败风险的第一步。
价格会是一个麻烦。
2021年9月，信达生物和劲方医药达成战略合作，从后者获得氟泽雷塞在中国的开发和商业化权益，以及全球权益的选择权。首付款为2200万美元，以及不超过2.4亿美元的各种里程碑付款，还有后面年度销售净额的梯度特许权使用费。这些都是信达需要支付的成本。
这也是再鼎需要面对的问题。当这一两年间陆续几款KRAS G12抑制剂获批上市后，会不会开始“卷”价格。信达和再鼎背负着基础成本，但是诸如加科思完全自研，后者的行动会更加灵巧。
加科思在一线NSCLC中得到了有利结果。今年ASCO会议上，加科思报告了KRAS G12C抑制剂格来雷赛+SHP2抑制剂JAB-3312的II期研究结果。
194例入组患者中有102例为一线非小细胞肺癌患者，在他们中：ORR为64.7%，DCR为93.1%，中位PFS为12.2个月。其中最佳剂量组中，ORR数据达到了77.4%。
于是在今年2月份，CDE已经批准加科思联用组合的III期临床试验，对照组为标准治疗，即化疗+IO。
截至目前，海内外还没有一款SHP2抑制剂上市。如果这对组合能够顺利获批，在保证整体总价同时，单个药物可摆动的空间会更大，比如说SHP2抑制剂高价，KRAS G12C抑制剂低价。这两款都是加科思的自研产品。且虽然是在一线人群中应用，但单药的价格也会影响到后线的竞争。
此外，如果获批，那么接受过KRAS G12抑制剂+SHP2抑制剂组合的患者，很大可能不会在后线中接受其中任何的单药治疗。某种程度上，分流走了针对2线及以上NSCLC的KRAS G12抑制剂的患者群。
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劲方医药在今年ASCO上公布了氟泽雷塞+抗EGFR单抗Cetuximab的一线NSCLC的II期数据——在20名至少进行过1此治疗后肿瘤评估的患者中，ORR为80%；整体DCR达到了100%。
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根据这项Ib/II期研究，接受这对组合治疗的33名NSCLC一线患者中，ORR为87.5%，DCR为93.8%；其余DOR、PFS、OS的中位时间均未达到，该项研究的中位随访时间仅为2.2个月。
此外，还有常见的与免疫、化疗联合使用。例如Sotorasib联合铂类双药化疗、Adagrasib联合纳武利尤单抗的III期对照研究已经分别启动，代表了KRAS G12C抑制剂能否分别取代当下NSCLC一线标准组合中的PD-(L)1部分或化疗部分的尝试。
参考资料：
氟泽雷塞的II期研究
https://www.jto.org/article/S1556-0864(24)00762-7/abstract
KRYSTAL-12试验：
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8509
KROCUS研究：
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8511
益方生物联用：
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8605
《新机制突围：KRAS G12C抑制剂一线联合的解题思路》
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