《科学》：抗癌小分子有望逆转阿尔茨海默病！

药明康德

2个月前

研究的共同第一作者ParasMinhas博士指出，当下针对Aβ或者tau蛋白缠结的治疗策略可以有效减缓疾病进展，但新研究在小鼠中看到的现象显示，靶向大脑代谢有望进一步逆转疾病进展。

▎药明康德内容团队编辑

作为一种严重影响大脑思维、认知与记忆功能的疾病，阿尔茨海默病（AD）正困扰着全球3000多万名患者。当谈论这一疾病的潜在促发因素时，大家可能容易想到β-淀粉样蛋白（Aβ）或者异常tau蛋白引起的神经缠结，这两种病理因素不仅本身会对神经组织、细胞造成损伤，还会引发炎症，破坏神经功能。

除此之外，一些研究证据显示，与Aβ和tau蛋白缠结伴随发生的一个现象是大脑多区域的葡萄糖代谢紊乱。以星形胶质细胞为例，该细胞可以通过代谢产生乳酸来支持线粒体活性、突触活动，这对其他神经元的健康功能至关重要。但AD患者的大脑葡萄糖代谢普遍会下降，星形胶质细胞的支持作用也因此大打折扣，进一步导致了认知和记忆功能障碍。

图片来源：123RF

在日前的《科学》杂志上，来自索尔克生物研究所、宾夕法尼亚州立大学的科学家合作发现，一种名为IDO1的酶可以将色氨酸分解成犬尿氨酸，当它过于活跃并激活犬尿氨酸通路时，会降低星形胶质细胞的葡萄糖代谢，减少神经元所需要的乳酸产出，从而推动AD症状的进展。相反，对AD小鼠使用IDO1抑制剂，能够成功恢复星形胶质细胞的功能、改善小鼠记忆。

在肿瘤学领域中，IDO1属于研究关注较多的分子，已经有一些临床试验正在测试IDO1抑制剂的抗癌效果，比如一项1期临床试验发现，IDO1抑制剂PF-06840002（PF068）可以减少恶性胶质瘤患者体内的犬尿氨酸水平，有近一半的患者接受PF068治疗后病情得到控制。

肿瘤领域的工作也为新研究的药物筛选节省了大量时间，研究团队尝试在AD小鼠模型中使用IDO1抑制剂PF068，结果小鼠海马体中的葡萄糖代谢恢复到正常水平，星形胶质细胞功能也得到了恢复，AD小鼠记忆功能发生明显改善，提示这种潜在癌症治疗药物也能在AD治疗中发挥作用。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

实验中，作者首先构建了具备Aβ和tau蛋白病理特征的AD小鼠模型，他们随后对大脑样本中的星形胶质细胞进行了分析。可以看到的是，两种病理特征都会引起细胞中IDO1的mRNA水平显著升高、犬尿氨酸产出增加。随后，他们将PF068注射到了小鼠体内，此时不仅星形胶质细胞的IDO1下降，犬尿氨酸下游途径的基因也得到抑制。

相反，糖酵解相关基因表达量重新提升了。作者发现随着PF068的加入，糖酵解中间产物、乳酸和线粒体的氧化磷酸化过程都得到了恢复。

除了星形胶质细胞受到影响，研究还显示IDO1增加还会破坏海马体的葡萄糖代谢，这也损伤了该脑区中的突触弹性，造成记忆功能损伤。在记忆任务中，小鼠需要进行迷宫穿越或者新物体识别，未经任何处理的AD模型小鼠往往执行起来较差。但经过IDO1抑制剂处理之后，AD小鼠的表现有着明显提升，它们的空间记忆与长期记忆得到了恢复。

研究的共同第一作者Paras Minhas博士指出，当下针对Aβ或者tau蛋白缠结的治疗策略可以有效减缓疾病进展，但新研究在小鼠中看到的现象显示，靶向大脑代谢有望进一步逆转疾病进展。

评论文章指出，这些发现支持了星形胶质细胞产生的乳酸在支持神经元功能中发挥了重要作用。研究的通讯作者Katrin Andreasson教授表示，无论是对于Aβ还是tau蛋白相关的AD小鼠模型，IDO1抑制剂都能改善小鼠的AD症状，这也代表其可以在广泛的AD个体中发挥作用。未来，他们计划在AD患者临床试验中测试IDO1抑制剂的效果，检验该药物是否在人类中同样有助于减轻认知、记忆功能障碍。

阿尔茨海默病（AD）是人类面临的重大医学难题之一，到2050年，全球阿尔茨海默病患者数量可能会达到现在的3倍。

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参考资料：

[1] Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies. Science (2024). DOI: 10.1126/science.abm6131

[2] Alzheimer’s and metabolism wed with IDO1 Science (2024). DOI: 10.1126/science.adr5836

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